培美曲塞（培美曲塞治疗非小细胞肺癌的最新进展）

非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治疗非鳞非小细胞肺癌的药物。AP计划治疗NSCLC的有效力39%-45%，中位生存时光8.9个月-10.9个月，一年生存率49%-50%。AP计划被当作NSCLC的尺度治疗计划。培美曲塞与抗血管药物、免疫药物的结合治疗计划值得进一步摸索。本文将近年来培美曲塞在非小细胞肺癌的研讨进展综述如下。

作者：于晖江西省人民医院

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肺癌是世界上发病最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和逝世亡率均出现上升趋势, 2012年全球约有180万新增肺癌病例,约占全体癌症诊断的13%，然而到2018年全球肺癌诊断病例上升为210万[1，2]。非小细胞肺癌在肺癌中约占85%。

由于大部分NSCLC患者确诊时已经处于中晚期，错过了手术治疗的筹划。以化学治疗为主的计划成为首选。培美曲塞作为多靶点的抗叶酸药物，干扰叶酸的代谢施展抗肿瘤作用。通过还原型叶酸载体进入细胞体内后，培美曲塞重要克制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。近期研讨显示培美曲塞克制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶可能施展更主要的作用[3]。

培美曲塞单药治疗

培美曲塞是叶酸的相似物，从多个门路克制嘌呤和嘧啶的合成，施展抗肿瘤作用。培美曲塞单药用于晚期非小细胞肺癌一线治疗的有效力为23%，中位总生存 (OS)为9.2个月。Gridelli等报道晚期非小细胞肺癌单用培美曲塞的化疗的反响率为4.5%，无进展生存 (PFS)为3.3个月，OS 为4.7个月，不良反响较好耐受[4]。

另一项随机对比的Ⅲ期临床研讨中[5]，纳入了既往接收过含铂化疗的非小细胞肺癌患者,随机分成2组，培美曲塞 500mg/m2,每3周反复（n=265）和多西他赛75mg/m2,每3周反复（n=276），这2组治疗非小细胞肺癌的有效力分离为9.1%和8.8%，中位OS分离为8.3和7.9个月，1年生存率相等，为29.7%。两组3/4度中性粒细胞减少的产生率培美曲塞组比多西他赛组显著减少（5.3% vs.40.2%）。在4-6个周期一线治疗后，为巩固疗效常会行保持治疗。而培美曲塞在非小细胞肺癌的保持治疗中施展主要作用。

在一个双盲、抚慰剂对比的大型Ⅲ期临床研讨中[6]，将完成4周期一线治疗达SD以上的患者，共633例，按2:1随机分成培美曲塞组及抚慰剂组。PFS分离为4.0个月和2.0个月，OS分离为13.4个月和10.6个月。在安全性方面，培美曲塞组与抚慰剂组对比，不良反响轻微且耐受性好。在亚组剖析上，肺鳞状细胞癌患者并未从中获益，非鳞癌患者获益是明显的，PFS为4.4个月vs.1.8个月，OS延伸5.2个月（15.5个月 vs.10.3个月）。基于该实验，FDA于2019年7月同意培美曲塞用于非鳞癌性NSCLC一线治疗后的保持治疗。

培美曲塞结合治疗

培美曲塞+铂类药物

培美曲塞结合铂类药物是非鳞NSCLC惯例计划。Scagliotti等[7]报道，培美曲塞+顺铂与吉西他滨+顺铂对比研讨，培美曲塞组与吉西他滨组总生存期都为10.3个月，PFS为4.8个月和5.1个月，1年生存率接近（43.5 vs. 41.9%）。在安全性方面，培美曲塞组涌现恶心较多，其余不良反响明显低于吉西他滨组。在亚组剖析中，培美曲塞组在非鳞癌中后果明显，OS较吉西他滨显著延伸。腺癌延伸1.7个月（12.6个月 vs.10.9个月）。大细胞癌延伸3.7个月（10.4 vs.6.7个月）。但在鳞癌中，吉西他滨组OS相对延伸（10.8个月 vs.9.4个月）。

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培美曲塞+抗血管药物

近年来，贝伐珠单抗作为抗血管药物，也被推举用于非小细胞肺癌。在Barlesi等[8]报道的AVAPERL实验中，对一线应用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗结合治疗未进展的253名患者，随机分成贝伐保持组（n=125）和贝伐+培美曲塞结合保持治疗组（n=128）。贝伐+培美曲塞组与贝伐组PFS分离为7.4个月和3.7个月，OS分离为17.1个月和13.2个月。

该实验显示了培美曲塞结合贝伐治疗的优势。Huang等[9]报道的一项Ⅰ期实验，纳入EGRF/ALK阴性的Ⅳ期非鳞癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡铂，q3w，连续4个周期，也表示出良好的耐受性。

培美曲塞+免疫药物

免疫治疗为肺癌患者打开了一扇新的大门，而PD-L1表达程度＞50%的人群尤为受益。免疫结合化学治疗使获益人群进一步扩展。KEYNOTE-021[10]入组了来自26个医学中心的无EGFR靶向突变或ALK重排的IIIB or IV期非鳞NSCLC初治患者，比较pembrolizumab+培美曲塞+卡铂组和培美曲塞+卡铂组疗效，ORR分离为55%和29%，PFS明显延伸5个月（13.9个月 vs.8.9个月）。该成果充足验证pembrolizumab+培美曲塞+卡铂在化疗中的明显后果。

培美曲塞+靶向治疗

多项研讨显示，培美曲塞在肺腺癌中后果优于其他类型。而靶向治疗在肺腺癌中如火如荼的开展。那么二者是否可以结合呢？一项开放性 IB期临床研讨显示[11]，一线含铂化疗与培美曲塞+厄洛替尼进行对比，后者每3周接收培美曲塞500-700 mg /m，口服厄洛替尼100-150 mg /天，与两药单用相比，两药结合病人的耐受性较好。

此外，培美曲塞结合靶向治疗也在临床中推举应用。La Monica等[12]报道的一项体外研讨也证实了奥希替尼明显克制肿瘤生长，并肯定了奥希替尼+培美曲塞+顺铂这一组合，通过延迟奥希替尼耐药的产生，有益于治疗NSCLC患者。

与放疗结合

放射治疗在晚期肺癌局部治疗中施展主要的作用，有许多药物作为放疗增敏剂在放疗中运用，起协同作用。一项Ⅱ期研讨[13]显示，纳入的19名患者予以培美曲塞500-700 mg /m IV，LDR（40cGy on days 1 and 2）,21天为一周期，每周期反复四次。成果显示，只有一名患者涌现4级中性粒细胞减少症，总反响率为42%。在培美曲塞结合放疗期间，应注意培美曲塞的用量，以减少毒性反响。

在PROCLAIM研讨[中[14]，将培美曲塞+顺铂同步胸部放疗与依托泊苷+顺铂同步胸部放疗对比，其后均跟巩固化疗，成果显示两者OS相当，但培美曲塞组嗜中性粒细胞减少症显著少于EP组（24.4% vs.4(原创版权www.isoyu.com)4.5%）。

展望

培美曲塞是一种多靶点的抗代谢药物，目前尚没有明白的分子标记物，有待进一步摸索实现精准治疗。培美曲塞不仅在非小细胞肺癌中与抗血管药物、靶向药物、免疫药物、放射治疗等联和取得了良好的后果。在其他瘤种如恶性胸膜间皮瘤也被推举应用，愿望以后开拓更多的运用，为肿瘤患者带来福音。

参考文献

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