核糖体rna(核糖体rna结构图)
1968年，罗伯特·霍利、马歇尔·尼伦-伯格和哈戈宾·霍拉纳获得诺贝尔生理学或医学奖。
1953年，在DNA双螺旋结构发表后不久，著名的俄裔美国物理学家乔治·盖莫夫将一份手稿交给了DNA双螺旋结构的发明者之一弗朗西斯·克里克。在手稿中，他首次提出了DNA的A、T、C、G四种碱基与蛋白质中20种氨基酸的对应关系，给了克里克很大的启示。
物理学家加入进来
乔治·盖莫夫1904年出生于俄国，毕业于列宁格勒大学。28岁当选为苏联科学院最年轻的院士。1934年，伽莫夫移居美国，在乔治·华盛顿大学和其他学校担任物理学教授。伽莫夫的研究范围极其广泛，包括原子衰变、宇宙起源和遗传密码等。在这些领域，他提出了一系列开创性的理论，如倡导和发展大爆炸理论，预言宇宙微波背景辐射等。后来，两位年轻的美国工程师阿诺德·彭齐亚斯和罗伯特·威尔逊从宇宙开始就观察到了这种辐射，并获得了1978年的诺贝尔物理学奖。不幸的是，伽莫夫已经去世10年了。
然而，伽莫夫最出名的是他在科普领域的成就。伽莫夫一生出版了25本书，其中18本是科普书，包括《物理世界历险记》和《从一个到无限》。时至今日，这些通俗易懂、幽默风趣的科普名著依然畅销全球，影响着一代又一代的年轻人。
虽然薛定谔在1944年的《什么是生命》一书中提到了“遗传密码本”的概念，但其中包括了薛定谔本人。当时很少有科学家关注DNA和蛋白质的对应关系。伽莫夫看了沃森和克里克发表在《自然》杂志上的文章后，把目光从自己擅长的量子力学和宇宙学的研究范畴转向了生命的遗传密码，开始思考DNA和蛋白质的关系。
伽莫夫以一个理论物理学家的直觉勇敢地判断组成蛋白质的氨基酸只有20种，并推测DNA链中连接的三个核苷酸(三联体)编码一种氨基酸，因为如果一个核苷酸对应一种氨基酸，只能编码四种氨基酸，如果两个连接的核苷酸对应一种氨基酸，只能编码16种氨基酸，都少于组成蛋白质的20种氨基酸。如果四个相连的核苷酸组合对应一个氨基酸，就会出现44个四重核苷酸组合，即编码256种氨基酸，远远多于已知的氨基酸数量。只有三个相连的核苷酸对应一个氨基酸时，三联体组合才64种，更接近20种氨基酸。1954年10月，伽莫夫在《自然》杂志上发表了他的观点。他在文章中提出，每四个核苷酸形成一个空孔，氨基酸嵌入其中，就像“钥匙和锁”一样。同时，他给了克里克一份文章的复印件，这引起了克里克对研究遗传密码的兴趣。
这时，伽莫夫和DNA双螺旋结构的发明者之一詹姆斯·沃森发起成立了RNA领带俱乐部，20名著名科学家，每人代表一种氨基酸，佩戴一种特殊的领带。伽莫夫代表丙氨酸，沃森代表脯氨酸，克拉克代表酪氨酸，发明DNA碱基组成的欧文·查加夫代表赖氨酸。在这个俱乐部里，科学家们经常讨论他们未发表的观点或讨论。在伽莫夫的启发下，克里克开始认真研究遗传密码，并于1955年向俱乐部提交了一篇论文手稿。克里克证实了伽莫夫关于三联体密码子和编码同一氨基酸的多个密码子的理论贡献，并指出DNA的密码子并不直接对应蛋白质的氨基酸，而是需要中间物质RNA的赞助。
遗传密码与氨基酸的对应关系，每三个核苷酸组合对应一个氨基酸。
遗传中心教条
此时，沃森已经意识到RNA在蛋白质合成中的主要作用，并将研究重点转移到他博士后研究的研究对象——病毒RNA上。沃森在1953年提出，DNA必须先把信息传递给RNA，蛋白质才能靠RNA能力合成，因为DNA在细胞核里，蛋白质是靠技术资源网细胞质里的核糖体合成的。沃森和克里克都意识到，这种RNA就像一个“信使”，专门用来传递DNA上的遗传信息。这个信使是什么RNA？
起初，克里克不确定信使RNA是什么。他曾经认为核糖体RNA(r RNA)就是信使RNA，每个核糖体都以rRNA为模板合成一种蛋白质，但这与当时的一些科学发明相矛盾，因为无论什么细胞，rRNA的序列根本相同，却可以合成氨基酸序列完全不同的蛋白质。
1959年，法国巴斯科技资源研究所的亚瑟·帕迪(Arthur Pardee)、弗朗索瓦·雅各布(Francois Jacob)和贾克·莫诺通过乳糖抓钳试验推测可能存在一种容易降解且不稳定的信使分子。一般来说，大肠杆菌需要在含有乳糖的培养基中生长，大肠杆菌需要在体内合成-半乳糖苷酶分解乳糖以获得能量。Paddy等人发明了一种带有-半乳糖苷酶基因突变的大肠杆菌，由于缺乏-半乳糖苷酶而不能分解乳糖。这种突变体不能在含有乳糖的培养基中生长，但如果在培养基中加入正常的-半乳糖苷酶基因，这些突变体大肠杆菌可以在几分钟内合成大量的-半乳糖苷酶，并开始在含有乳糖的培养基中生长。Paddy等人推测，正常的-半乳糖苷酶基因不能生成新的核糖体RNA，必须有一个信使分子可以快速分解后才能合成-半乳糖苷酶，但他们仍然无法说出这个信使分子是什么。
在英国剑桥大学国王学院举办的一个小型研讨会上，克里克看到帕迪等人的研究报告后非常高兴，马上意识到信使RNA不是核糖体RNA。克里克的同事和合作伙伴，南非生物学家悉尼·布雷内也参加了会议，并决定识别这种信使RNA。1961年，布伦纳与加州理工学院的雅各布和马修·梅塞尔森合作。经过反复实验，他终于捕捉到了这种转瞬即逝的信使分子，它原本是一种与DNA互补的RNA分子，被称为信使RNA。
此时，克里克意识到细胞核中的DNA遗传信息有两个方向，一个是DNA自我复制，即细胞在分裂成两个的过程中，会打开双链DNA形成单链DNA，然后以每个单链DNA为模板，复制另一个互补的单链DNA，形成两个新的双链DNA，每个双链DNA随机进入一个子细胞，每个双链DNA包含一个原始的单链DNA。另一个方向是DNA引导的蛋白质合成过程，即信使RNA烧掉DNA的遗传信息，将其从细胞核转运到细胞质中的核糖体，核糖体再以信使RNA为模板，将各种氨基酸有序组装成长链，最终形成奇特的空间结构，即蛋白质。
这就是克里克在1958年提出的影响深远的遗传信息传递规律——中心法则的重要内容，即遗传信息从DNA传递到RNA(转录)，再从RNA传递到蛋白质(翻译)，其中也包括DNA的自我复制，并指出“信息一旦传递到蛋白质，就不能再传递”。然而后来其他科学家发现，不仅DNA可以自我复制，一些RNA也可以自我复制，RNA在逆转录酶的作用下可以逆转录成DNA。1970年，克里克根据这些新发明修改了中心法则，一直沿用至今。
然而，游走在细胞质中的各种氨基酸是如何有序地集中到核糖体上进行组装的呢？
早在1955年，克里克在提交给RNA Tie Club的论文中提出了一个适配器假说，即细胞质中存在一个连接氨基酸和RNA模板的适配器，其重要功能是寻找和抓取细胞质中的氨基酸，并转运到核糖体进行组装。很快，其他科学家发现确实存在一种具有衔接子功能的RNA，即转运RNA，它在细胞质中以交叉“发夹”构型游动。一端可以识别信使RNA上的遗传密码，另一端用来结合相应的氨基酸。这项发明体现了克里克超人的智慧和洞察力。
克里克在1961年12月发表在《自然》杂志上的一篇论文中得出结论:遗传密码由三联体碱基组成，每个三联体按顺序排列，没有重叠，遗传密码从固定的起点读取，多个三联体可以对应同一个氨基酸。此时，克里克无疑已经成为遗传密码研究领域最活跃的科学家，他的研究热情激励了许多年轻科学家投身于遗传密码的破译工作，其中马歇尔·尼伦伯格就是其中的佼佼者。
破解遗传密码
尼伦伯格于1927年4月出生在纽约的一个犹太家庭。他从小就对生物学感兴趣。1952年获得佛罗里达大学动物学硕士学位，后转入生物化学专业，1957年获得密歇根大学博士学位。同年，尼伦伯格进入美国国立卫生研究院进行博士后研究，1959年正式进入美国国立卫生研究院，直至2010年1月去世。
在1959年之前，尼伦伯格对糖分子在体内如何运输和代谢以及酶的纯化进行了重要的研究。他在基因调控和蛋白质合成方面没有任何经验。然而，当他看到Paddy，Jacob和Mono的乳糖抓钳的研究成果时，他突然对分子遗传学产生了极大的兴趣。经过一番深思熟虑，他决定加入破解遗传密码的研究团队，他认为这是“生物化学最令人兴奋的研究领域之一”。当他把这个决议告诉同事时，一个同事警告他，一个新的研究员为了保住工作，贸然进入一个不熟悉的领域，应该尽快做出研究成果。一旦他没有做出成绩，他可能很快就会被研究所解雇，而且更难找到新的研究职位。尼伦伯格自己也知道这是一个非常冒险的决定。面对世界各地优秀科学家的激烈竞争，他也害怕失败，但探索未知世界、取得非凡突破的愿望占据了上风。
不久，尼伦伯格独自投入到研究工作中。起初，他试图重复帕迪、雅各布和莫诺的方法，但后果并非虚幻。这时，尼伦伯格偶然注意到哈佛大学的两位科学家创造了一个无细胞蛋白质合成系统，这让他喜出望外。无细胞蛋白质合成系统利用酶破坏细菌的细胞壁，保存细菌的其他成分。通过添加碳14同位素标记的氨基酸，我们可以检查蛋白质在体外是如何合成的。尼伦伯格敏锐地意识到这种方法在遗传密码研究中的主要用途。他假设，如果内源DNA或RNA被破坏，加入一些已知序列的外源DNA或RNA片段，科技资源网可能会考察这些DNA和RNA在蛋白质合成中的作用。
尼伦伯格计划用两年时间建立这个系统，因为这个实验过程非常繁琐，需要大量的实验来摸索条件，而他是唯一一个一切都要从头学起的人。经过大约一年半的努力，当德国博士后Heinrich Matthaei加入尼伦伯格的实验室时，尼伦伯格终于初步建立了这个系统。Matthaei原本从事植物学研究，有同位素研究经验，对试管中的蛋白质合成非常感兴趣，于是找到了尼伦伯格。独自一人的尼伦伯格当然非常高兴，并很快组建了一个指导二人组。
1961年初，尼伦伯格让马塔伊将一块多聚酰氨基酸(……uuuuuu……)放入无细胞蛋白质合成系统的20个试管中，同时在每个试管中加入全部20种氨基酸，从每个试管中分离出一种氨基酸，并用碳14同位素进行标记。他们想看看能合成出什么样的多肽链。选择尿苷酸是因为尿苷酸是RNA特有的核苷酸，可以区分直接指示蛋白质合成的是DNA还是RNA。
一天，Matthaei高兴地给出差在外的nirenberg打电话。他发现合成多肽链的试管只有一个，这个试管里装满了碳14同位素标记的苯丙氨酸。尼伦伯格听完马特海的电话后喜出望外，提前回来见证这一重要时刻。师徒发现，为了合成这条苯丙氨酸多肽链，多尿苷酸RNA链和核糖体RNA是不可或缺的，而且dnase在这个系统中无法影响多肽链的合成，加入RNase后会终止蛋白质合成，这进一步证明了信使RNA的存在。然而，尼伦伯格和马塔伊似乎并没有意识到他们研究成果的意义。1961年5月，他们将重要的研究成果提前发表在一份鲜为人知的杂志《生物化学和生物物理学研究通讯》上，这份杂志刚刚创刊，但并没有引起太多的关注，他们在论文中也没有提到这项研究最关键的发明——多尿苷酸RNA链可能携带编码苯丙氨酸的遗传密码。
三个月后，尼伦伯格参加了在莫斯科举行的第五届国际生物化学会议，并在一个分会议上向大约35名与会科学家报告了他们指导的结果。他几乎不认识这些参与的科学家，其他人也大多不认识他。幸运的是，这次会议的主持人是弗朗西斯·克里克。听完尼伦伯格的报告，克里克难掩自己的冲动。他邀请尼伦伯格第二天在一个更大的研讨会上重复他的报告，引起了轰动。尼伦伯格对这一幕记忆深刻，他后来回忆说:“我简直不敢相信！所有人都起立为我鼓掌，在接下来的五年里，所有人都把我当成了科学摇滚明星。”同月，他的研究成果被重新发表在更有影响力的杂志《美国国家科学院院刊》上。的确，尼伦伯格凭借自己的勇气和努力，从一个蛋白质合成范畴的门外汉，变成了一个被人们关注的伟大科学家，在基因界留下了浓墨重彩的一笔。
克里克结合尼伦伯格和他自己的研究得出结论，三联体“UUU”是苯丙氨酸的密码子，这得到了参与者的认可。就这样，第一个密码子正式诞生了。受克里克的启发，尼伦伯格想破解其他63种氨基酸的密码子，吸引了一大批年轻人，多达20种。很快，根据之前的方法，尼伦伯格破译了AAA""CCC和GGG三联体，分离并编码了赖氨酸、脯氨酸和甘氨酸。其他氨基酸的破译就没那么容易了，但到了1966年，其他氨基酸的密码子陆续被破译，包括三个不编码任何氨基酸的终止密码子。
值得一提的是，在尼伦伯格研讨会的鼓励下，出生于英属印度旁遮普(今巴基斯坦)的美国生物学家哈戈宾·霍拉纳创造了一种化学合成方法，为破解遗传密码提供了另一种有效途径。后来，这种方法也被用于合成第一个人工基因，并首次在大肠杆菌中表达，从而开启了基因工程技能的新时代。
1965年，美国生物化学家罗伯特·霍利分析了转运RNA的一级结构和二级结构，证明克里克推测的“衔接子”在蛋白质合成中发挥了重要作用。三年后，尼伦伯格、霍拉娜和霍利因“破解了遗传密码及其在蛋白质合成中的作用”而分享了诺贝尔生理学或医学奖。
至此，信使RNA的遗传密码已经被完全破解，但生命密码的破解只是开始。生命是如何从结构单一、呈线性排列的DNA开始，在信使RNA和其他RNA的支持下，合成不同结构和功能的蛋白质，进化成丰富多彩的生命世界的？我们能改变这些生命密码，修改人类遗传疾病基因，甚至发明新生命吗？这些问题的答案开始浮出水面，但仍有许多未解的生命之谜，吸引着一批科学家趋之若鹜。
南方周末撰稿人唐波