白塞病诊断标准(白塞病的临床诊治进展)

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白塞病诊断标准(白塞病临床诊治进展)

贝赫特病(BD)最早由土耳其医生贝赫特于1937年提出,重要见于丝绸之路地区,如中东、东亚、地中海国家,故又称“丝路病”。

白塞病诊断标准(白塞病的临床诊治进展)

BD是一种以血管炎为重要病理改变的慢性多系统疾病。其特征性临床表现为典型的三联征,即复发性口腔溃疡、阴部溃疡和无菌性葡萄膜炎,也可累及汗腺和血液导管、消化系统和神经系统。由于其临床表现复杂,缺乏实验室诊断量表和组织病理学改变,容易被误诊。本文将对BD的临床特征、诊断标准和现有的治疗方案进行综述。

一、病因和发病机制

1.遗传因素

目前,BD的发病机制尚不清楚,但对人类白细胞抗原(HLA)-B51与BD的关系讨论较多。有学者发现,与HLA-B51/B5非携带者相比,HLA-B51/B5携带者患BD的风险更高。Mazzoccoli等发现,意大利HLA-B51携带者中BD的发生率较高,德国、亚洲、以色列HLA-B52携带者中BD的发生率较高,英国HLA-B57携带者中BD的发生率较高。Horie等人在欧亚大陆东部和中部发现HLA-B51与BD密切相关。Ryu等人的回顾性分析表明,BD患者的平均年龄为(14 . 2±9 . 3)岁,女性比男性更容易发生生殖器溃疡(90.7%比75.0%,P < 0.01)、外周关节炎(67.4%比43.8%,P < 0.01)和炎性腰痛(38.8%)。天使观月等人的研究结果表明,在3044例BD患者中,男性1334例(43.8%),女性1710例(56.2%),中位年龄38岁。HLA-B51阳性1334例(44.5%);口腔溃疡占98.5%,皮肤病占85.5%,眼病占42.1%,生殖器溃疡占69.1%,胃肠道疾病占29.0%。HLA-B51阳性患者眼部病变风险较高,生殖器溃疡和胃肠道症状风险较低。

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其他器官受累、口腔溃疡、皮肤损伤、病理检查阳性、神经系统表达无明显差异。亚组分析显示,HLA-B51与生殖器溃疡无关,与男性相比,女性受HLA-B51影响,发生这些并发症的风险更高。因此,研究人员认为HLA-B51阳性是日本BD患者眼部疾病、生殖道溃疡和胃肠道症状的危险因素。

2.免疫因素

一些学者已经证实了小RNA在调节T细胞功效中的主要地位,特别是在体内炎症条件下维持T细胞功效分化的稳定性对预防自身免疫性疾病起着至关重要的作用。此外,研究表明Toll样受体(TLR)可以通过激活调节某些小RNA,进而介导BD炎症反应。目前有研究证实,一些小RNA在调节免疫反应和免疫细胞发育中起着至关重要的作用,一些特定的小RNA可以参与BD免疫炎症反应,发挥主要的调节作用。

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2.1 MicroRNA-155有学者发现,运动或非运动性葡萄膜炎的BD患者外周血单核细胞和树突状细胞中MicroRNA-155的表达明显低于健康人。提示小RNA-155可能通过靶向作用参与了BD的发病机制。邓等发现,在BD运动过程中,患者CD4+T细胞中微小RNA-155和辅助性T细胞(Th)17的表达增加,用微小RNA-155模拟物转染树突状细胞可明显抑制CD4+T细胞中Th17的表达。

2.2 MiniRNA-182Liu等研究了中国汉族人群MiniRNA-182、MiniRNA-27A、FoxO1、IL2RA基因多态性与BD的关系,通过聚合酶链反应限制性片段长度多态性分析,分析了BD患者和健康对照者MiniRNA-182/RS76481776的关联。结果表明,小RNA-182对BD和Vogt-小柳-原田综合征的遗传易感性有影响。

2.3 Mighty RNA-21Choi等人通过比较BD患者和健康对照者外周血单核细胞中Mighty RNA-21的水平,发现Mighty RNA-21的抑制伴随着白细胞介素(IL)-17和IL-6水平的下调。MicroRNA-21还可以调节程序性细胞死亡因子4、程序性细胞死亡受体1、IL-12p35和TLR-4的表达。

2.4 Mighty RNA-146周等人发现,与健康对照组相比,BD患者rs2910164C/C基因型和C等位基因的纯合频率显著下降。GG基因型Mighty RNA-146a的表达量和分离量分别是CC基因型和GC基因型的2.45倍和1.99倍。其他四种单核苷酸多态性与BD无关,也与BD的重要临床特征无关。在中国人群中,小RNA-146a携带者rs2910164与BD有很强的相关性,在CC基因型个体中,小RNA-146a与一些促炎细胞因子的表达降低有关。

3.污染因素

Imamura等人发现一种微生物热休克蛋白(HSP)与人类线粒体中的HSP有明显的同源性。此外,Deniz等人发明的HSP来源于一种多肽,这种多肽可以特异性地刺激BD发育过程中T细胞的反应,特别是刺激T细胞的增殖,并且动物实验表明HSP可以诱发葡萄膜炎,进而推测HSP可能是诱发BD的因素。

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第二,治疗

2018年,欧洲抗风湿联盟更新了BD的管理建议。除了认识到BD有复发和缓解的过程,治疗涉及疾病运动外,还强调了多发病的重要性,建议预防疾病造成的长期伤害。具体建议分为系统和病变类型。对于皮肤黏膜损伤,首选局部治疗,其次是秋水仙碱。

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免疫原制剂如硫唑嘌呤、沙利度胺和环孢素A对治疗伴有口腔溃疡的BD患者很重要。对于有眼疾的BD患者,建议采用硫唑嘌呤、环孢素A、干扰素或单克隆抗肿瘤不良死亡因子(TNF)拮抗剂。对于首次或第二次急性视觉压迫性葡萄膜炎患者,建议使用大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗或干扰素进行治疗。对于有急性、慢性或难治性静脉血栓形成的BD患者,推荐用药与有眼病的BD患者相似。对于有动脉受累的BD患者,推荐使用环磷酰胺和糖皮质激素,对于难治性病例可使用TNF拮抗剂。另外,抗凝剂的应用要看患者的具体情况。

1.肿瘤坏死因子拮抗剂

目前,TNF拮抗剂用于治疗患有眼病、神经和血管受累以及难治性粘膜溃疡的BD患者。此外,TNF拮抗剂也作为肠道BD新的靶向治疗方案,反复治疗可达到长期缓解。研究表明,它能改善BD的皮肤症状,其机制是抑制TNF活性,降低BD疾病的运动程度。它的优点是起效快,但停药后容易复发,复发后再用仍然有效。过敏反应是该药技术资源网常见的不良反应。

1.1阿达木单抗Emmi等人回顾性分析了70例因静脉并发症而接受抗风湿药物或阿达木单抗治疗的BD患者,以评估阿达木单抗联合抗风湿药物和单用抗风湿药物治疗BD的临床疗效以及皮质类固醇的储存后果。在平均25个月的随访期内,阿达木单抗联合抗风湿药组的静脉并发症较单用抗风湿药组明显改善,且在末次随访时阿达木单抗联合抗风湿药组的皮质类固醇用量较低。此外,阿达木单抗联合抗风湿药物组的治疗时间明显优于单用防风技术资源组。

1.2英夫利昔单抗Fabiani等人纳入了107例BD患者进行回顾性分析,以比较阿达木单抗和英夫利昔单抗在治疗非污染性中间葡萄膜炎、后部葡萄膜炎和全葡萄膜炎中的疗效。66名患者(61.7%)接受阿达木单抗治疗,41名患者(38.3%)接受英夫利昔单抗治疗。与接受英夫利昔单抗治疗的患者相比,接受阿达木单抗治疗的患者使用了更多的类固醇激素,并且发生了更多的眼部疾病病例。Yalindag比较了英夫利昔单抗和干扰素-2a治疗伴有葡萄膜炎的难治性BD的结果。结果显示,英夫利昔单抗和干扰素在控制眼内炎症方面没有显著差异。虽然英夫利昔单抗和阿达木单抗在治疗难治性葡萄膜炎方面有一定的后果,但阿达木单抗联合IMK制剂治疗肢体静脉血栓形成的效果优于单用IMK制剂。

2.其他生物制剂

2.1 IL-6受体拮抗剂IL-6是一种调节炎症反应和免疫反应的细胞因子。它能刺激破骨细胞的活化,并刺激B细胞分化为浆细胞,进而产生相应的抗体调节Th分化。首个抗IL-6受体的人源化单克隆抗体Totuzumab能有效阻断IL-6的生物活性。对于IMK治疗无效的血管受累的BD患者,Totuzumab可能是抗TNF药物的替代品。丁等分析了2014-2018年在国内某医学中心接受妥珠单抗治疗的7例重度和/或难治性血管性BD患者的临床资料,发现所有患者均伴有多种动脉疾病,其中动脉瘤5例,动脉和/或静脉狭窄4例,动脉和/或静脉闭塞3例。在首次应用toctuzumab之前,所有患者均服用皮质类固醇和免疫克制剂,并在现有治疗方案中加入toctuzumab,每四周一次(每天8mg/kg)。经过19个月的随访,所有患者的临床症状和炎症标志物均得到改善,随访期间未发现新的活动脉和/或静脉疾病。研究结果提醒我们,托普珠单抗联合免疫抑制药物和皮质类固醇可能对活动性和难治性BD有一定疗效,耐受性好,不良反应较轻。Enza-Mateo等人的多中心研究包括11名BD相关葡萄膜炎患者,并检查了20只眼睛。重要的检查指标为眼内炎症、黄斑厚度、视力和皮质类固醇屏蔽。有些患者对常规和生物免疫抑制药物不敏感。结果显示,接受妥珠单抗治疗的患者的眼部指标迅速且持续改善,但接受妥珠单抗治疗的患者的治疗结果仍不令人满意。因此,toctuzumab可以作为治疗BD的较好选择。但为了更好地确认这一方案的疗效和安全性,还需要更多的大样本和长期研究。

2.2 Usinumab Usinumab是抗IL-12和IL-23的人源化单克隆抗体。2013年,Baerveldt等人研究发现,ulinumab治疗BD有效。此外,Lopalco等研究发现,乌卢单抗能迅速减轻粘膜和皮肤损伤,并能诱导急性期反应产物迅速稳定和正常化,治疗耐受性好,几乎没有不良反应。Mirouse等人发现,Usinumab治疗伴有口腔溃疡的BD是有效和安全的。geniposumab在无口腔溃疡的BD患者中的疗效有待进一步提高。

2.3 Alprost Hatemi等对111例口腔溃疡的BD患者使用Alprost或抚慰剂进行了为期12周的对比治疗,抚慰剂组的患者在第12周后改用Alprost。本研究的重要终点是第12周患者口腔溃疡的数量和继发性溃疡的复发,包括溃疡引起的疼痛、生殖器溃疡的数量、整体疾病运动和生活质量。结果显示,在12周口腔溃疡计数、溃疡疼痛测量和整体疾病运动评分方面,Apost组明显优于抚慰剂组。阿斯特组的生殖器溃疡数量也呈改善趋势,无严重不良事件报告。另一项研究包括接受过至少一种非生物药物治疗的BD患者,以进行镇静药治疗的比较研究。重要的检查指标为12周内口腔溃疡总数的曲线下面积,其他指标为口腔溃疡的疼痛和缓解情况。结果显示,前列地尔组的口腔溃疡重要终点曲线下面积和口腔溃疡个数明显低于安慰剂组,且口腔溃疡的疼痛缓解情况也优于安慰剂组。阿斯特的不良事件分布与安抚剂相似。最常见的不良事件为腹泻、恶心、头痛和上呼吸道感染,无严重不良事件报告。雅姿慈对前列素的研究发现,可以有效掌握BD患者口腔溃疡的发生发展。Lopalco等的研究结果表明,真实数据支持应用前列地尔治疗与BD相关的复发性口腔溃疡,对于一线治疗方案中对BD不耐受的患者是一种有效的治疗方法。前列地尔是治疗BD伴口腔溃疡患者的良好选择,对治疗其他粘膜溃疡也有帮助。然而,需要更多的研究来证实前列素在没有口腔溃疡的BD患者中的作用。部分患者在治疗期间需要配合其他药物治疗,以便更好地把握疾病运动程度,通过减药诱导缓解。然而,APOST联合其他免疫抑制药物治疗BD的有效性和安全性还有待验证。

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3.其他免疫革兰氏制剂

3.1沙利度胺Hamuryudan等进行的随机双盲对比研究结果表明,沙利度胺对口腔溃疡、生殖器溃疡、毛囊病变均有一定疗效。李等报道1例肠源性BD患者常规治疗无效,但采用英夫利昔单抗、抗TNF抗体和反应停联合治疗反应良好,症状明显改善,多发性溃疡愈合良好。Lim等人服用沙利度胺治疗一名女性肠道BD患者一周,肠道溃疡愈合。以上结果提示英夫利昔单抗联合沙利度胺治疗难治性肠型BD可取得较好的疗效。

3.2环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司免疫克制剂适用于糖皮质激素或激素依赖治疗效果不佳的患者。免疫克制剂联合糖皮质激素可提高疗效,减少糖皮质激素用量,降低激素依赖性。常用的免疫革兰氏制剂包括:

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①环孢素:常用于治疗皮肤黏膜病变、眼部病变、关节炎的BD患者;②硫唑嘌呤:可降低口腔溃疡、生殖器溃疡和关节炎的发生率,降低葡萄膜炎复发和视力下降的风险,减轻患者眼部疼痛和视力下降。在多系统受累的情况下,可作为联合治疗的首选。但常见的严重不良反应为白细胞减少等骨髓抑制,用药期间应定期复查血常规和肝功能。③他克莫司和吡美莫司,新的强效免疫克,为钙调神经磷酸酶克。有资料表明,吡美莫司能有效治疗白塞病的口腔溃疡和生殖器溃疡,且安全性好。

三.摘要

BD是一种累及多系统的血管炎性疾病,其发病机制尚不清楚。治疗方案以综合治疗为主,以抗感染、调节免疫功能、缓解疼痛、促进愈合为目标。近年来,对BD的研究逐渐增多。长期随访资料显示,部分新药可有效治疗BD,且安全性较好,但由于缺乏大样本、长期的安慰剂对照研究,新药疗效不能完全确定。此外,新药治疗伴有神经和血管疾病的BD的结果需要进一步研究。