红细胞的作用（促红细胞生成素的5大作用）
张怡堃，解放军306医院，血液科
良好的血液循环是组织细胞获得充分的氧和养分物资供给并消除代谢产物根本保证。各种原因引起组织器官血液灌注量减少时常产生缺血性损伤，而缺血的组织、器官经恢复血流灌注后不但不能使其功效和构造恢复，反而加重其功效障碍和构造损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemi-a-reperfusion injury）。肝缺血再灌注损伤(Hepatic ischemia reperfusion injury HIRI)是肝脏外科手术期间非常主要的并发症，一些长时光的肝脏大手术尤其是肝脏移植手术往往会存在肝脏缺血的进程，同时肝缺血再灌注损伤还可以影响肝切除后肝脏的再生及肝功效的恢复，因此，如何进行围术期的肝脏掩护研讨，合理用药，防治肝脏缺血再灌注损伤将具有主要的临床意义。
肝缺血再灌注损伤重要发生机制重要为（1）氧自由基生成：（2）钙超载的损伤作用；（3）细胞凋亡；（4）炎性介质的释放；（4）kupffer细胞激活及中性粒细胞的集合、黏附并活化，加强与内皮细胞黏附 ；（5）内皮素（ET）和一氧化氮（NO）浓度的失衡；（6）血小板激活因子的作用；（7）微循环功效障碍等。HIRI是由于各种机制相互影响，综合作用的成果。
促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素，是一种含唾液酸的酸性蛋白。人类EPO基因位于7号染色体长臂22区，相对分子量为34，000，有4个糖基化位点。自从1989年美国Amgen公司在国际上首次研制胜利重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素雷同。EPO 通过与靶细胞上特异性的EPO 受体(erythropoietin receptor，EPO-R)联合施展生物效应。传统认识中，EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，增进红系祖细胞增生、分化和成熟的内分泌激素，对机体供氧状态施展主要的调控作用。随着近年来研讨不断深刻，对于 EPO 的认识发生了一次革命性的飞跃，EPO 还可表示出非促红细胞生成作用。最近的研讨以为EPO是一种由缺氧引诱因子( hypoxia-inducibh factor, HIF)家族引诱发生的多功效细胞因子超家族成员,对于多种器官均有掩护作用。
研讨已经发明，EPO 不仅在肾脏和肝脏中分泌，而且在脑、卵巢、输卵管、子宫和睾丸都有 EPO 的分泌，而 EPO 受体在骨髓的红细胞的前体细胞（erythroidprecursors）、巨核细胞（megakar -yocytes）、内皮细胞、脑的一些区域造就的神经元细胞以及胎盘、肾脏、心脏、肝脏均有表达。现有研讨显示：rHuEPO 可与机体各处的 EPO-R 受体联合，施展器官掩护作用。目前，国内外研讨报道，rHuEPO 对心、脑、肾等的 IRI 有掩护作用，尤其对心、脑缺血再灌注损伤研讨较多，而对肝脏的IRI的掩护作用研讨较少。研讨表明促红细胞生成素除能调节红细胞生成以增长组织供氧外，还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及增进血管生成的作用，在对肝脏缺血再灌注损伤的掩护具有必定的生物学机制。
1、消除自由基，抗氧化作用。
氧自由基的发生是肝IRI发生的主要机制之一。中性粒细胞粘附于内皮细胞后,呼吸爆发发生大批氧自由基，它不仅引起内皮细胞介导的血管舒张功效障碍，还对炎性细胞具有很强的趋化作用，进一步加重炎症反响的恶性循环进程，最后导致心肺等主要器官等功效的严重损伤。超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase, SOD)量降低及MDA程度上升是氧自由基损伤的根据。试验表明EPO能加强脑中超氧化物歧化酶、谷光甘肽过氧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性下调肝丙二醛（MDA）程度。 王砚青等应用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研讨，发明E百思特网PO能下降心肌组织MDA含量，增长心肌组织谷光甘肽过氧化酶（GSH-PX）及SOD活性。
2、减轻钙超载
研讨表明EPO 可通过调节Ca2 + 内流施展作用。当EPO 与EPOR 联合后, EPOR 即被激活并直接作用于Ca2 + 通道,通过去极化克制Ca2 + 内流,从而减少了突触小泡释放的谷氨酸盐对神经细胞的损伤。王砚青等使百思特网用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研讨，同时发明促红细胞生成素明显下降再灌注室性心律失常的产生，显著减轻缺血一再灌注对心肌超微构造的损伤，对大鼠 MIRI 有显著的掩护作用，其机制可能与减轻氧自由基及钙超载伤害有关。
3、 抗凋亡作用
凋亡是在必定病理生理条件下的程序性逝世亡,在各种损伤中占主要位置。研讨表明EPO 是一种抗凋亡因子,能克制血管内皮因子产生凋亡，刺激内皮前体细胞有丝决裂，引诱细胞间质金属蛋白酶-2的发生，并增进血管的的形在。Koury 等报道EPO 调节红细胞生成的一种重要机制就是防止红系祖细胞凋亡。此外EPO 还具有减少神经元 、心肌细胞 、肾小管上皮细胞 、视网膜神经节细胞(RGCs) 、血管内皮细胞及人乳腺癌细胞(MCF27) 凋亡的作用,其机制与坚持线粒体膜稳固、上调bcl22 、bcl2X(L) 以及下调caspase23有关。
4、 抗炎作用：
EPO 能减少许多致炎因子的释放、减轻炎性细胞的浸润从而施展主要的抗炎作用。Villa 等 报道EPO 能明显减少脑梗逝世区内的致炎因子如干扰素2、TNF2、IL26 等的释放,减轻炎性细胞如星形细胞及小胶质细胞的浸润;Brines 等报道在鼠试验性的自身免疫性脑脊髓炎及鼠钝器脑外伤模型中,EPO能显著减轻神经炎症反响; Patel 等报道EPO 预处置能减少肾缺血/ 再灌注损伤中白细胞的浸润; Sezgin 等研讨肝缺血/ 再灌注损伤时发明EPO预处置能减少血TNF2a 、IL-2从而减轻肝脏的组织病理伤害。
5、增进血管生成作用
保护血管构造和功效在各种损伤修复中占主要的位置。血管生成重要是由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth-factor,VEGF)介导的。大批表达的VEGF与血管内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶联合，进一步触发细胞内的下游级联信号通路，启动血管生成。EPO 能通过增进血管内皮细胞增生和增长基质金属蛋白酶- 2 生成, 介导早期血管生成以及增进细胞分化,同时介导晚期血管生成。而且EPO 在增进毛细血管生成的同时并不减弱细胞之间紧密衔接, 因而不会增长渗出。
用法用量（商品名：益比奥(重组人促红素注射液(CHO细胞))）
1、肾性贫血本品应在医生的指点下应用，可皮下注射或静脉注射，每周分2~3次给药，也可每周单次给药。给药剂量和次数需根据病人贫血水平、年纪及其它相干因素调剂，以下计划供参考： 治疗期： 每周分次给药：开端推举剂量为血液透析患者每周100~150国际单位(IU)/公斤体重，非透析病人每周75-100IU/公斤体重。若红细胞压积每周增长少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/公斤体重增长剂量，但最高增长剂量不可超过30IU/公斤体重/周。红细胞压积应增长至30-33vol%，但不宜超过36%。 每周单次给药：推举剂量为成年血透或腹透患者每周10百思特网000国际单位(IU)。 保持期： 每周分次给药后如果红细胞压积到达30-33%或血红蛋白到达100-110克/升，则进入保持治疗阶段。推举将剂量调剂至治疗期剂量的2/3。然后每2-4周检讨红细胞压积以调剂剂量，避免红细胞生成过速，保持红细胞压积和血红蛋白在恰当程度。 每周单次给药后如果红细胞压积或血红蛋白到达上述尺度，推举将每周单次给药时光延伸(如每两周1次给药)，并根据病人贫血情形调剂应用剂量。 2、外科围手术期的红细胞发动 实用于术前血红蛋白值在100-130克/升的择期外科手术病人(心脏血管手术除外)，应用剂量为150IU/公斤体重，每周3次，皮下注射，于术前10天至术后4天运用，可减轻术中及术后贫血，减少对异体输血的需求，加快术后贫血偏向的恢复。用药期间为防止缺铁，可同时弥补铁剂。 3、肿瘤化疗引起的贫血 当病人总体血清红细胞生成素程度>200mu/ml时，不推举应用本品治疗。临床资料表明，基本红细胞生成素程度低的病人较基本程度高的疗效要好。起始剂量150IU/公斤体重/次，皮下注射，每周三次。如果经过8周治疗，不能有效地减少输血需求或增长红细胞比容，可增长剂量至200IU/公斤体重/次，皮下注射，每周三次。如红细胞比容>40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开端时或调剂剂量保持须要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增长(如：在任何2周内增长4%)，本品也应当减量。 4、应用办法 采取无菌技巧，打开药瓶，将消毒针衔接消毒注射器，吸入适量药液，静脉或皮下注射。如果为预充式注射器包装，拔掉针护帽，直接静脉或皮下注射
不良反响
1、一般反响：少数病人用药初期可涌现头痛、低热、乏力等，个别病人可涌现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反响经对症处置后可以好转，不影响持续用药，极个别病例上述症状连续存在，应斟酌停药。 2、过敏反响：极少数患者用药后可能涌现皮疹或荨麻疹等过敏反响，包含过敏性休克。因此，初次应用本品或重新应用本品时，建议先应用少量，肯定无异常反响后，再注射全量；如发明异常，应立即停药并妥当处置。 3、心脑血管体系：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛产生，甚至可引起脑出血。因此在红细胞生成素注射液治疗期间应注意并定期视察血压变更，必要时应减量或停药，并调剂降压药的剂量。 4、血液体系：随着红细胞压积增高，血液粘度可显著增高，因此应注意防止血栓形成。 5、肝脏：偶有GOT和GPT的上升。 6、胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻的情形产生。
禁忌
以下患者禁用： 1、未掌握的重度高血压患者。 2、对本品及其他哺乳动物细胞衍生物过敏者，对人血清白蛋白过敏者。 3、合并沾染者，宜掌握沾染后再应用本品。
注意事项
特殊注意： 1、文献报道，在慢性肾衰患者的临床研讨中，促红细胞生成刺激剂(ESAs)给药后，当血红蛋白程度≥13g/dL时，患者产生逝世亡、严重血汗管事件和中风的风险增长。 采取个性化给药计划，以到达并坚持患者血红蛋白程度在10g/dL～12g/dL规模内。 临床研讨中，对于血红蛋白程度≥13g/dL的慢性肾衰患者给予ESAs治疗时，其产生逝世亡、严重血汗管事件和中风的风险较高。对ESA治疗应答不充足的慢性肾衰患者产生血汗管事件和逝世亡的危险比其他患者高．在对癌症患者进行的临床对比研讨中，ESAs可增长逝世亡和严重血汗管事件产生的风险。这些事件包含心肌梗逝世、中风、充血性心力衰竭、血透血管通路血栓。这些风险的发生可能与血红蛋白程度在两周内升高明过1g/dL有关。 2、文献报道，在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研讨中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增长肿瘤进展或复发的风险。 为下降包含严重血汗管栓塞事件在内的这些风险，应应用可避免红细胞输注的 最小剂量。 ESAs仅用于由骨髓克制性化疗引起的贫血。 ESAs不实用于骨髓克制治疗患者贫血症状清除时。 化疗疗程停止后，应停滞应用ESAs。 3、文献报道，对围手术期未进行预防性抗凝处置患者运用重组人促红素可增长患者产生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。 4、文献报道，对于单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)和重症贫血的患者，伴有或不伴有其它血细胞减少，有报道伴有促红素中和抗体涌现。上述报道重要见于皮下给予ESAs治疗的CRF(慢性肾衰)患者。另有报道，PRCA也见于采取干扰素结合利巴韦林治疗丙型肝炎进程中给予ESAs的患者。若患者突然对本品失去反响，并伴重症贫血及网织红计数下降，应立即评估本品失效的原因，包含促红素中和抗体的涌现。如疑惑为与抗促红素抗体有关的贫血，则应停用ESAs。反抗体介导性贫血患者，应永久停用重组人促红素。因为抗体可能发生交叉反响，也不可换用其他ESAs药物。 一般注意： 1、生物制品的胃肠外给药，应注意过敏或其他不良反响的产生； 2、本品用药期间应定期检讨红细胞压积(用药初期每星期一次，保持期每两星期一次)，注意避免过度的纤细胞生成(确认红细胞压积36vol%以下)，如发明过度的红细胞生长，应采用暂停用药等恰当处置。运用36000IU/支规格的本品时，还应定期检讨血红蛋白(每1至2个星期检讨一次)，当血红蛋白高于120g/L时，不建议持续给药，如发明过度的红细胞生长，应采用恰当办法。 3、接收治疗的CRF患者中罕见有血卟啉病加重。对血卟啉病患者，应慎用重组人促红素。 治疗期间，可能产生绝对性或功效性缺铁。功效性缺铁时，铁蛋白程度正常，但转铁蛋白饱和度下降，共原因可能是因为不能快速发动和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应≥20%，铁蛋白应≥100ng/ml。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状况评估，评估指标包含：转铁蛋白饱和度(指血清铁与转铁蛋白联合才能的比值)和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都须要补铁以进步或保持转铁蛋白饱和度，使其满足运用本品增进的红细胞生成所需。手术病人应用本品，应在全部治疗进程中弥补足够的铁用以支撑红细胞生成并避免储存铁的耗尽。 4、本品治疗期间会引起血压升高，因此治疗开端前患者血压应得到充足的掌握。 治疗早期，当红细胞压积升高时，约25%的透析患者须要开端或增强抗高血压的治疗。 运用本品治疗期间，需严厉监测和掌握患者血压。应告诉患者进行抗高血压治疗和饮食限制的主要性。若血压难以掌握，减少或停用本品，会使血红蛋白下降。 如果在任何2周的时光内，血红蛋白上升超过1g/dL，建议减少本品的应用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增加速渡过快有关。对于进行血液透析治疗的CRF患者，若临床上具有显著的缺血性心脏病或充血性心衰，应细心调剂本品的应用剂量，使血红蛋白程度到达并坚持在10-12g/dL之间。 5、对具有癫痫发作或血液病(如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合症或高凝血症)病史患者的用药安全性和有效性尚未明白。 鉴于治疗的前90天，癫痫产生的风险增长，应周密监控血压和预兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的运动如驾驶或操作重型机械。 6、血液透析期间，应用本品的患者须要增强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。 对伴有缺血性心脏病或充血性心衰的成年CRF患者治疗时，与达标红细胞压积 为30%者相比，达标红细胞压积为42%(正常红细胞压积)的患者产生血栓事件(包 括血管通路血栓)的风险较高。对于先前就患有血汗管疾病的患者，应周密监控。 7、对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾 向的患者应郑重给药。 8、叶酸或维生素B 12不足会下降本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。 9、运用本品有时会引起血清钾轻度升高，应恰当调剂饮食，若产生血钾升高，应遵医嘱调剂剂量。 10、西林瓶或预充式注射器有裂痕、破损者，有混浊，沉淀等现象不能应用。本产品开启后，应一次应用完，不得多次应用。 11、活动员慎用。
孕妇及哺乳期妇女用药：对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确立。处方医师应充足衡量利弊后决议是否应用本品。
儿童用药：对早产儿、新生儿、婴儿用药的安全性尚未确立。处方医师应充足衡量利弊后决议是否应用本品。
老年用药：高龄患者运用本品时，要注意监测高血压及红细胞压积，并恰当调剂用药剂量与次数。
药物过量：可能会导致红细胞压积过高，引起各种致命的血汗管体系并发症。
药理毒理：促红细胞生成素(EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能增进其增殖、分化。本品为重组人红细胞生成素(rhEPO)，与天然产品相比，生物学作用在体内、外根本一致。药效学实验表明，本品可增长红系造血祖细胞(CFU-E)的集落生成率，并对慢性肾功效衰竭性贫血有显著的治疗作用。
药代动力学：皮下注射给药接收迟缓，2小时后可见血清红细胞生成素浓度升高，血药浓度达峰值时光为18小时，骨髓为特异性摄取器官，药物重要为肝脏和肾脏摄取。促红素给药后大部分在体内代谢，动物(大鼠)试验表明，除肝脏外，还有少部分药物在肾、骨髓和脾脏内降解。肾脏不是红细胞生成素的重要排泄器官，应用红细胞生成素的贫血患者，药物以本相经肾脏排泄的量小于10%。
贮藏：2-8℃，避光保留和运输。
包装
36000国际单位/支包装为：西林瓶装，1瓶。 其他规格包装为：西林瓶装，1瓶；预充式注射器，5支。
有效期：24个月。
履行尺度：36000国际单位/支