抗结核药物(抗结核药物引起肝功能损害的患者)
在抗结核治疗过程中，可能会出现各种类型的药物不良反应。其中，抗结核药物性肝损害(ATB-DILI)最为常见，危害最大，也是我国药物性肝损害的常见原因之一。轻者为一过性转氨酶升高，重者可引起肝功能衰竭甚至危及生命，部分患者不得不停止抗结核治疗。
这类患者是否应该再次进行抗结核治疗？具体方案呢？
先跟大家分享一个案例。
一名55岁男性于2021年7月23日接受了诊断性抗结核治疗。治疗药物包括利福喷丁0.6克，每周两次。乙胺丁醇0.75 g，每日一次；吡嗪酰胺0.75 g，一日两次；异烟肼300毫克，每日一次。抗结核治疗半个月后，肝功能异常。2021年8月16日入院。他入院后暂停了技术资源网的抗结核治疗，积极给予保肝治疗。肝功能好转后，2021年8月20日再次开始抗结核方案。医生先给阿米卡星0.6 g，一天一次，利福喷丁0.45 g，一周两次。肝功能进一步好转后，于2021年8月26日加用异烟肼300 mg，每日1次。患者肝功能指标逐渐恢复正常。2021年9月1日停用阿米卡星，改用链霉素0.75 g，每日1次，加用乙胺丁醇0.75 g，每日1次。
通过这个案例，笔者在想，这类患者再打肺结核，有没有一个规范的方案？如果有，具体方案应该是什么？能否在标准化方案的基础上，针对不同患者制定相应的个体化方案？因此，笔者通过查阅相关文献得出以下结论:
在这篇题为《结核病治疗的毒性作用》的文章中提到，抗结核治疗应根据Child-Turcotte-Pugh评分进行，并根据患者的Child-Turcotte-Pugh评分评估肝纤维化的严重程度，用于指导抗结核治疗方案的选择。
对于儿童-特科特-普格A患者，应避免使用吡嗪酰胺，强化期可使用异烟肼、利福平和乙胺丁醇2个月，巩固期可使用异烟肼和利福平7个月。Child-Turco技术资源网tte-Pugh B级患者应避免使用吡嗪酰胺和异烟肼，可用利福平、乙胺丁醇、链霉素和喹诺酮类或环丝氨酸治疗12~18个月。Child-Turcotte-Pugh C级患儿应避免使用吡嗪酰胺、异烟肼和利福平，可使用乙胺丁醇、链霉素、喹诺酮类药物和二线药物治疗18个月以上。
再次激活抗结核药物的原理，首先要排除禁忌症:1。危及生命的肝毒性作用；2.与暴发性肝炎相关的毒性作用；3.潜在的失代偿性肝病。然后根据潜在肝病的严重程度和Child-Turcotte-Pugh评分选择合适的替代药物。
再次抗结核治疗的机会，在肝功能正常且肝酶水平低于正常上限的两倍之前(或如果由于潜在的肝病，水平已升高，已恢复到基线值)，不应再次尝试。黄疸消失后至少2周内不要再尝试治疗黄疸。
再次抗结核治疗计划:
田涛、谢洪东等人回顾性研究了不同方案再给药后抗结核药物所致肝损害的发生率，以了解结核病患者药物性肝损害的情况。选择32例抗结核药物所致肝损害病例，分为治疗A、治疗B、治疗c三组，治疗A组(10例):转氨酶升高但无胆红素升高或黄疸时，在转氨酶低于than 3倍时可加用链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、异烟肼，每周复查肝功能。如果肝功能进一步恢复，可加用利福平或利福喷丁。待肝功能完全恢复正常后，可根据肝脏的基本情况添加吡嗪酰胺。B组:18例转氨酶和胆红素升高或黄疸，当转氨酶降至< 3倍ULN，胆红素< 2倍ULN时，可加用链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能进一步恢复，加用异烟肼。在肝功能完全恢复正常后，就要看肝脏的基本情况是不是加州和吡嗪酰胺的轻度。C组(4例)，对于肝损伤合并过敏反应(伴有发热、皮疹)的患者，待所有过敏反应消退后，再逐一尝试抗结核药物。观察三组药物性肝损伤的复发率。
结果:(1)在1150例患者中，筛选出32例抗结核药物性肝损害，发生率为2.78%。(2)药物性肝损伤的计划复发率A组为20%，B组为33.3%，C组为100%；总收率为37.5%。差异有统计学意义(P < 0.05)。(3)各种抗结核药物吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，异烟肼6.25%，乙胺丁醇0%，链霉素3.125%。最后得出结论:抗结核药物引起肝损伤的发生率接近相关文献报道的2.55%；(2)三组复服方案中，A组复服率最低，B组次之，C组复服率最高；A、B组为安全有效的再给药方案，适合临床推广，C组方案生成率高，不建议推荐。(3)各类抗结核药物中，吡嗪酰胺的产率最高，其次是利福平和异烟肼。建议少用吡嗪酰胺和利福平，改用阿米卡星联合左氧氟沙星，减少再次肝损伤的发生。
宋、刘传娥等将48例老年肺结核患者随机分为HRZE组和DRtAL组，研究不同抗结核方案对老年肺结核患者肝损害的影响，并在每周和每月强化期比较两组治疗前后的肝功能疗效。48例老年肺结核患者，男34例，女14例，平均年龄65岁。4年(60-76岁)。其中继发性结核40例，血行播散性结核3例，结核性胸膜炎5例。所有病例治疗前肝功能正常，无长期大量饮酒史和慢性肝病史，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎血清学指标均为阴性。48名患者随机分为两组。一组采用2 HRZE/4 HR方案，简称HRZE组。所用药物为异烟肼(H) (0.3 ~ 0.4 g/d)、利福平(R) (0.3 ~ 0.45 g/d)和吡嗪酰胺(Z) (1.0 ~ 1.5)另一组采用2DRtAL/4DRt方案，简称DRtAL组，所用药物为:异烟肼氨基水杨酸(D) (0.6 ~ 0.9 g /d)、利福喷丁(Rt)0.45g/周2次、阿米卡星(A)0.4
两组具有良好的一致性和可比性。结果显示，HRZE组老年肺结核肝损伤发生率为37.50%，与资料报告基本一致，38.70%，4例患者停药，开始抗结核治疗后4周内药物性肝损伤高达29.17% (7例)。DRtAL组肝损害发生率为8.33%，无停药患者。因此，在治疗的前四周应加强临床检查和肝功能试验，有利于早期发现肝损伤，及时采取措施。由于异烟肼对氨基水杨酸盐和利福喷丁的抗结核作用明显强于异烟肼和利福平，且对肝脏的损害明显弱于异烟肼和利福平，因此在治疗老年肺结核时，应推荐DRtAL方案，并尽可能根据患者的病情进行个体化给药。
在《抗结核药物所致肝损害诊治指南(2019年版)》中，抗结核药物在肝功能恢复期间和恢复后的应用原则，国内外没有统一的规定和尺度。为此，国内专家组认为应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素以及结核病的严重程度进行综合判断，并提出以下建议:
1.对于仅表现为ALT升高的肝损伤患者，可在ALT降至< 3倍ULN时加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，并可每周复查肝功能。如果肝功能进一步恢复，应加用利福平或利福喷丁。待肝功能恢复正常后，根据肝脏基础情况，应加用吡嗪酰胺。
2.对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，当ALT降至< 3倍ULN、总胆红素< 2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇、氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复，可加用异烟肼。肝功能恢复正常后，是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺，可根据肺结核的严重程度和肝脏基本情况来考虑。
3.对于肝损伤并发过敏反应(发热、皮疹等)的患者。)，待待机体过敏反应完全消退后，再逐一尝试抗结核药物。试药的原则:先尝试以前没有用过的药物，然后根据药物致敏的可能性由小变大逐步尝试药物。如果考虑到利福平引起的过敏反应，不建议再次尝试。
综上所述，笔者认为抗结核药物所致肝损伤患者的抗结核方案应根据患者的肝损伤程度，参考Child-Turcotte-Pugh评分选择合适的抗结核药物。作者建议重新启动加药顺序:首先用链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇监测肝功能指标和临床症状，3~5天后特别不加利福喷丁，持续监测肝功能无异常，加用异烟肼。对于重新启动抗结核计划，作者不建议使用吡嗪酰胺。此外，应根据患者自身情况，如身高、体重、年龄、伴发疾病等，给予个体化用药。，在用药种类和剂量方面。