白塞病如何治疗(白塞病的临床诊治进展)

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白塞病如何治疗(白塞病的临床诊治进展)

白塞病(BD)由土耳其医生Behet于1937年首次提出,重要见于丝绸之路地域,如中东、东亚和地中海地域国度,因此又称“丝绸之路病”。

BD是一种以血管炎为重要病理转变的慢性、多体系疾病,特点性临床表示为典范三联征,即复发性口腔溃疡、阴部溃疡及无菌性葡萄膜炎,还可累及血汗管、消化及神经等体系。由于其临床表示庞杂,且缺少试验室诊断尺度及组织病理学转变,故较易被误诊。本文将针对BD临床特色、诊断尺度及现有治疗计划作一综述。

一、病因与发病机制

1. 遗传因素

BD发病机制目前尚不明白,研讨较多的是人类白细胞抗原(HLA)-B51与BD的关系。有学者研讨发明,与HLA-B51/B5的非携带者相比,HLA-B51/B5携带者发展为BD的风险更高。Mazzoccoli等研讨发明,意大利HLA-B51携带者的BD发病率较高,德国、亚洲及以色列HLA-B52携带者的BD发病率较高,英国HLA-B57携带者的BD发病率较高。Horie等发明在亚欧大陆东部和中部地域,HLA-B51与BD发病亲密相干。Ryu等的回想性剖析显示,BD患者的平均年纪为(14.29.3)岁,女性较男性更易产生生殖器溃疡(90.7% vs 75.0%,P<0.01)、周围性关节炎(67.4% vs 43.8%,P<0.01)和炎症性下腰痛(38.8% vs 23.4%,P<0.05),但男性比女性的皮肤受累更常见(90.6% vs 75.2%,P<0.05)。Mizuki等人的研讨成果显示,在3044例BD患者中,包含男性1334例(43.8%),女性1710例(56.2%),中位年纪38岁;HLA-B51阳性1334例(44.5%);伴口腔溃疡占98.5%,伴皮肤病占85.5%,伴眼部疾病占42.1%,伴生殖器溃疡占69.1%,伴胃肠道疾病占29.0%。HLA-B51阳性患者有较高的眼部病变风险,较低的生殖器溃疡及胃肠道症状风险。

其他器官受累、口腔溃疡、皮肤损伤、阳性病理检讨及神经体系表示等均无明显差别。亚组剖析显示,HLA-B51与生殖器溃疡无关,且与男性相比,女性受HLA-B51影响,涌现上述并发症的风险更高。由此,该研讨学者提出HLA-B51阳性是日本BD患者涌现眼部病变、生殖道溃疡及胃肠道症状的危险因素。

2. 免疫因素

有学者研讨证实了渺小RNA在调控T细胞功效中的主要位置,尤其是在体内炎症条件下保持T细胞功效分化的稳固性在预防自身免疫性疾病方面具有症结性作用。此外,研讨显示,Toll样受体(TLR)可通过激活调控某些特定的渺小RNA,进而介导BD炎症反响。目前已有研讨证实部分渺小RNA在调控免疫应答及免疫细胞发育进程中施展着症结性作用,其中一些特异性渺小RNA均可参与BD免疫炎症反响,且起到主要的调节作用。

2.1 渺小RNA-155有学者发明,在合并运动性或非运动性葡萄膜炎的BD患者中,渺小RNA-155在外周血单个核细胞和树突状细胞中的表达显著低于健康人群。表明渺小RNA-155可能通过靶向作用参与BD的发病机制。Deng等研讨发明在BD运动期间,患者CD4+T细胞中渺小RNA-155和帮助性T细胞(Th)17的表达程度增长,运用渺小RNA-155模仿物转染树突状细胞可明显克制CD4+T细胞内Th17的表达。

2.2 渺小RNA-182Liu等为研讨渺小RNA-182、渺小RNA-27a、FoxO1和IL2RA基因多态性与中国汉族人群BD的关系,采取聚合酶链式反响限制性片断长度多态性剖析办法,对BD患者和健康对比者进行渺小RNA-182/rs76481776关联剖析。成果显示,渺小RNA-182对BD和伏格特-小柳-原田综合征的遗传易感性有影响。

2.3 渺小RNA-21Choi等通过比拟BD患者和健康对比者外周血单个核细胞渺小RNA-21程度,发明渺小RNA-21的克制随同着白介素(IL)-17及IL-6程度的下调。渺小RNA-21对程序性细胞逝世亡因子4、程序性逝世亡受体1、IL-12p35及TLR-4的表达亦有调节作用。

2.4 渺小RNA-146aZhou等研讨发明,与健康对比者相比,BD患者中rs2910164C/C基因型及C等位基因纯合频率明显下降。渺小RNA-146a在GG基因型中的表达分离是CC基因型和GC基因型的2.45倍和1.99倍。其他4个单核苷酸多态性与BD无相干性,也与BD的重要临床特点无相干性。在中国人群中,渺小RNA-146a携带者的rs2910164与BD有较强的相干性,且在携带CC基因型的个体中,渺小RNA-146a和部分促炎细胞因子的表达下降有关。

3. 沾染因素

Imamura等研讨发明,一种微生物热休克蛋白(HSP)和人类线粒体中的HSP有明显同源性。另外,Deniz等发明HSP起源于一种多肽,这种多肽可特定刺激BD发展进程中的T细胞反响,尤其对T细胞有显著的刺激增生作用,且动物实验显示其可引诱葡萄膜炎的产生,进而推测HSP可能是诱发BD的因素。

二、治疗

2018年,欧洲抗风湿病联盟更新了BD的管理建议,除认识到BD存在复发及缓解的进程,治疗涉及疾病运动外,还强调多发病门路的主要性,同时建议防止疾病长期伤害。具体建议被分为体系及病变类型。对皮肤黏膜损伤,首选局部治疗,其次为秋水仙碱。

硫唑嘌呤、沙利度胺及环孢素A等免疫克制剂重要针对BD伴口腔溃疡患者的治疗。对BD伴眼部疾病患者,建议采取硫唑嘌呤、环孢素A、干扰素或单克隆抗肿瘤坏逝世因子(TNF)拮抗剂等治疗计划。对初次或重复涌现急性视力威逼性葡萄膜炎的患者,建议应用大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗或干扰素治疗。对BD伴急、慢性或难治性静脉血栓患者,建议用药与BD伴眼病相似。对动脉受累的BD患者,建议应用环磷酰胺和糖皮质激素,对难治性病例则可应用TNF拮抗剂。此外,抗凝剂的应用取决于患者的具体情形。

1. TNF拮抗剂

目前,TNF拮抗剂被用于治疗BD伴眼部疾病、神经和血管受累及难治性黏液溃疡等患者的治疗。另外,TNF拮抗剂也被作为肠型BD的新靶向治疗计划,反复治疗可取得长期缓解。有研讨显示,其可改良BD皮肤症状,其机制为克制TNF活性,下降BD疾病运动度。其长处为起效快速,但停药后易复发,复发后重新运用仍有效;过敏反响为该药常见的不良反响。

1.1 阿达木单抗Emmi等对70例因静脉并发症而采取抗风湿药物或阿达木单抗治疗的BD患者进行回想性剖析,以评估阿达木单抗联用抗风湿药物与单用抗风湿药物治疗BD的临床疗效及皮质类固醇的保存后果。在平均25个月的随访期中,阿达木单抗联用抗风湿药物组较单用抗风湿药物组在静脉并发症方面得到更显著的改良,且阿达木单抗联用抗风湿药物组在最后一次随访时应用的皮质类固醇剂量更低。此外,阿达木单抗联用百思特网抗风湿药物组的治疗时光显著擅长单用抗风湿药物组。

1.2 英夫利西单抗Fabiani等纳入107例BD患者进行回想性剖析,以比拟阿达木单抗及英夫利西单抗治疗非沾染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者的疗效。66例(61.7%)患者接收阿达木单抗治疗,41例(38.3%)患者接收英夫利西单抗治疗;与英夫利西单抗治疗的患者相比,接收阿达木单抗治疗的患者应用了更多的类固醇激素,且产生眼部疾病例数更多。Yalindag对英夫利西单抗和干扰素-2a治疗难治性BD伴葡萄膜炎的后果进行了比拟,成果显示,英夫利西单抗和干扰素在掌握眼内炎症方面无明显差别。虽然英夫利西单抗和阿达木单抗在治疗难治性葡萄膜炎方面均有必定后果,但阿达木单抗结合免疫克制剂治疗四肢静脉血栓形成的后果优于运用单用免疫克制剂。

2. 其他生物制剂

2.1 IL-6受体拮抗剂IL-6是调节炎性反响及免疫反响的细胞因子,可刺激破骨细胞活化,并刺激B细胞分化为浆细胞,进而发生相应抗体,调节Th分化。目前运用于临床的IL-6受体拮抗剂重要为托珠单抗,其是第一个人源化IL-6受体单克隆抗体,可有效阻断IL-6的生物学活性。对免疫克制剂治疗无效的血管受累BD患者,托珠单抗可能是抗TNF药物的替代品。Ding等对7例中国某诊疗中心2014年至2018年期间接收托珠单抗治疗的严重和(或)难治性血管性BD患者的临床资料进行剖析,发明所有患者均伴多发性动脉病变,包含动脉瘤5例、动脉和(或)静脉狭小4例以及动脉和(或)静脉闭塞3例。在开端应用托珠单抗前,所有患者均服用了皮质类固醇及免疫克制剂,且每4周在现有治疗计划中添加1次托珠单抗(一日8mg/kg)。随访19个月后,所有患者临床症状及炎症标记物均得到改良,随访期间未发明新动员脉和(或)静脉病变。成果提醒,托珠单抗与免疫克制药物及皮质类固醇联用可能对活泼的难治性BD具有必定的疗效,且耐受性良好,严重不良反响较少。Atienza-Mateo等人的一项多中心研讨纳入11例BD相干性葡萄膜炎患者,对20只患眼进行视察研讨,重要视察指标为眼内炎症、黄斑厚度、视力和皮质类固醇掩护作用。部分患者对惯例和生物免疫克制药物均不敏感。成果显示,接收托珠单抗治疗的患者各项眼部指标得到快速、连续改良,但对眼外表示,治疗后果仍欠佳。因此,托珠单抗可作为治疗BD的较佳选择,但为更好肯定该计划的疗效及安全性,尚需进行更多大样本、长时光百思特网的研讨。

2.2 乌司奴单抗乌司奴单抗是一种抗IL-12、IL-23的人源化单克隆抗体。2013年,Baerveldt等研讨发明乌司奴单抗对治疗BD有效。另外,Lopalco等研讨发明乌司奴单抗可迅速缓解黏膜及皮肤损伤,并可引诱急性期反响物迅速稳固及正常化,且治疗耐受性良好,几乎无不良反响。Mirouse等研讨发明乌司奴单抗对治疗BD伴口腔溃疡有较好疗效及安全性。乌司奴单抗对BD无口腔溃疡患者的疗效还需在今后完美。

2.3 阿普斯特Hatemi等对111例BD伴口腔溃疡患者给予为期12周的阿普斯特或抚慰剂对比治疗,抚慰剂组患者在第12周后转用阿普斯特。该研讨重要终点为患者第12周的口腔溃疡数目及再次涌现继发性溃疡,包含溃疡引起的疼痛、生殖器溃疡数目、总体疾病运动及生涯质量。成果显示,阿普斯特组在第12周时的口腔溃疡计数、溃疡疼痛测量和总体疾病运动评分方面显著优于抚慰剂组。阿普斯特组患者的生殖器溃疡数目亦有改良趋势,无严重不良事件报告。另有研讨纳入曾接收过至少一种非生物药物治疗的BD患者进行了抚慰剂治疗对比研讨,重要视察指标为12周内口腔溃疡总数曲线下面积,其他指标为口腔溃疡疼痛及口腔溃疡缓解情形。成果显示,阿普斯特组口腔溃疡的重要终点曲线下面积和口腔溃疡的数目明显低于抚慰剂组,口腔溃疡疼痛缓解情形亦优于抚慰剂组。阿普斯特与抚慰剂的不良事件散布类似,最常见的不良事件为腹泻、恶心、头痛及上呼吸道沾染,无严重不良事件报告。Yazici研讨发明阿普斯特可有效掌握BD患者口腔溃疡的产生、发展。Lopalco等的研讨成果显示,真实数据支撑应用阿普斯特治疗与BD相干的复发性口腔溃疡,其是针对一线治疗计划不耐受BD患者的有效治疗办法。阿普斯特是治疗BD伴口腔溃疡的良好选择,亦有助于治疗其他黏膜溃疡表示,但仍需更多研讨肯定阿普斯特在BD患者不伴口腔溃疡中的作用。部分患者在治疗期间需结合其他药物治疗,以更好地掌握疾病运动度,并通过药物减量引诱缓解,但阿普斯特与其他免疫克制药物结合治疗BD的有效性及安全性尚待验证。

3. 其他免疫克制剂

3.1 沙利度胺Hamuryudan等开展的随机双盲对比研讨成果显示,沙利度胺对口腔溃疡、生殖道溃疡及滤泡病变均有必定疗效。Li等报道了1例肠性BD患者接收惯例治疗无效,但其对英夫利昔单抗、抗TNF-抗体及沙利度胺的结合治疗反响良好,且症状得到显著改良,多发性溃疡愈合良好。Lim等采取沙利度胺治疗1例女性肠性BD患者1周后,其肠溃疡愈合。以上成果提醒英夫利昔单抗与沙利度胺结合治疗难治性肠BD可获得较好的后果。

3.2 环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司免疫克制剂实用于对糖皮质激素治疗后果不佳或对激素依附患者,免疫克制剂结合糖皮质激素可改良疗效,减少糖皮质激百思特网素的用量,下降激素依附。常用免疫克制剂包含:

①环孢素:常用于治疗伴皮肤黏膜病变、眼部病变及关节炎的BD患者;②硫唑嘌呤:可下降口腔溃疡、生殖器溃疡和关节炎产生率,并下降葡萄膜炎复发、视力损失的风险,减轻患者眼部疼痛及视力降低情形,在多体系受累的情形下可作为结合治疗的首选药物。但其常见严重不良反响为白细胞减少等骨髓克制表示,因此用药期间应定期复查血惯例和肝功效;③新型强效免疫克制剂他克莫司和匹美克莫司是钙调磷酸酶克制剂,有资料表明匹美克莫司可有效治疗白塞病的口腔溃疡及生殖器溃疡,且安全性好。

三、小结

BD是一种累及多体系的血管炎性疾患,目前其发病机制尚不明白。其治疗计划以综合治疗为主,以抗沾染、调节免疫功效、减轻疼痛及增进愈合为目标。近年来有关BD的研讨逐渐增多,长期随访数据证实一些新药可有效治疗BD,且安全性尚佳,但又因缺少大样本、长期、抚慰剂对比研讨,故新药疗效尚不能完整确定。另外,新型药物治疗BD合并神经、血管疾病的后果尚待进一步研讨。