雷公藤的副作用（雷公藤的毒副作用及在肾病中的合理运用）
雷公藤为我国传统中药，因其具有较强的抗炎、免疫克制以及足细胞掩护作用，已被普遍运用于多种原发和继发性肾脏疾病，尤其在临床治疗辣手的难治性肾病综合征范畴，如：膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症、糖尿病肾病、过敏性紫癜性肾炎和狼疮肾炎等，展示出奇特优势而令人注视。但目前仍有不少临床医生对该药的认识存在较大偏差，或害怕毒性避而不用、或寻求疗效疏于监测，影响了该药的准确应用。因此，认识雷公藤的药理及毒副作用，控制准确的防备办法及合理运用办法，将有助于减少药物的不良反响，充足施展其临床疗效。
味苦、辛，性凉，大毒，为卫矛科植物雷公藤根的去根皮木质部，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功用［1］。雷公，原为神话中司雷之神，借认为名，以示其毒性之烈，又有断肠草之别号。不少临床医生因惧其毒性敬而远之，然大毒者大效也，现代研讨证实其具有抗炎、免疫克制和抗肿瘤等多种作用，在风湿免疫性疾病和肾脏病范畴，尤其是难治性肾病中都浮现出其奇特的疗效［2］。因此，全面懂得雷公藤的药理及毒副作用对临床合理运用十分主要。
一、雷公藤成分剖析
雷公藤成分有生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类及糖类等100多种。其中重要活性成分为生物碱类和二萜类，毒副作用重要来自二萜类化合物，其次为生物碱。雷公藤二萜类成分中研讨比拟清晰且最普遍的是环氧二萜类成分，该类成分具有雷同的母核-环氧二萜内酯，其代表成分是雷公藤内酯醇、雷公藤内酯二醇、雷公藤氯内酯醇、山海棠二萜内酯和13-外-19-正-迈诺氧化物-18-羧酸等。三萜类化合物则可分为齐墩果烷型和木栓烷型，该类成分中很多具有三萜羧酸构造，代表成分有雷公藤红素、雷公藤内酯甲等。生物碱类成分按构造分为半萜生物碱和精眯类生物碱，代表成分有雷公藤特碱、雷公藤次碱、雷公藤定碱、雷公藤晋碱、雷公藤碱戊等。其中在肾脏疾病中运用最多的是雷公藤内酯醇（二萜类）和雷公藤红素（三萜类），故以下重要环绕这两种成分展开讨论。
（一）雷公藤内酯醇
雷公藤内酯醇（triptolide, TP）又称雷公藤甲素，属于二萜类，是雷公藤的重要活性和毒性成分之一。雷公藤内酯醇在体内代谢很快，研讨发明地塞米松可引诱其代谢介导物CYP3A的活性，从而加速其在体内的代谢。经地塞米松预处置的SD大鼠比单用TP治疗的对比组代谢进程更快，肝毒性、肾毒性均显著下降，这也为雷公藤与糖皮质激素的联用供给理论了基本［3-4］。此百思特网外，性别也可能是影响雷公藤内酯醇代谢的因素之一，它在雄性大鼠体内代谢更快，毒性更小［5］。
雷公藤内酯醇可缓解抗GBM抗体引诱肾炎小鼠的疾病过程，改良肾病变，减少肾补体沉积及免疫细胞浸润［6］。研讨显示，雷公藤内酯醇能引诱活化状况的T细胞产生凋亡，并能克制NF-B参与调控的许多免疫因子的表达，包含IL-2、IL-6、溶细胞性T细胞分化因子(cytolytic T cell differentiation factor, CDF)、细胞黏附因子等，能施展克制免疫细胞的趋化、浸润、活化和增殖、分泌作用［7］。此外，雷公藤内酯醇可上调足细胞裂孔蛋白E-cadherin、P-cadherin、NEPH1和足突骨架蛋白a-actinin-4的表达，从而克制TGF-1引诱的足细胞损伤［8-9］ ，起到掩护足细胞的作用。在被动型Heymann肾炎(passive Heymann nephritis, PHN)模型中，雷公藤内酯醇能显著减少Heymann肾炎大鼠的蛋白尿，足细胞损伤显著减轻，足突融会显著改良，足细胞裂孔膜症结分子如nephrin和podocin的表达程度显著增长，从而起到直接改良和修复足细胞病变的作用［10］。雷公藤内酯醇还可克制氨基核苷嘌呤霉素（puromycinaminonucleoside, PAN)和AngⅡ引诱的足细胞活性氧发生，克制PAN和AngⅡ引诱的细胞内p38MAPK信号通路的活化。此外，雷公藤内酯醇还具有掩护和修复肾小球基底膜涎蛋白，保持肾小球基底膜阴离子电荷屏障的完全性以及克制血管内皮细胞生长因子mRNA的表达，下降肾小球毛细血管通透性的作用［11-12］。
（二）雷公藤红素
雷公藤红素又名南蛇藤素（celastrol），是一种醌甲基三萜。动物研讨发明雷公藤红素口服的生物应用度差，而将其制成雷公藤片时，绝对生物应用度从17.06%明显进步为94.19%。此外，在性别差别上，雷公藤红素在雌性大鼠体内的接收要优于雄性大鼠［13］。雷公藤红素在非毒性剂量（纳摩尔级别）能直接克制由LPS，IFN-，双链RNA和抗原抗体的相互作用引起的炎性细胞因子如TNF-、IL-6、IL-12、IL-1等的表达，以及阻断炎症因子对内皮细胞活化所致黏附分子的表达，从而阻断内皮细胞和白细胞中某些成分如T细胞黏附，减少炎症反响所需的细胞进入组织［14-15］。在治疗肾脏病方面，它可以通过克制IgA肾病大鼠肾组织中Notch信号通路的表达，减少血尿、蛋白尿的生成；可通过克制NF-B明显改良糖尿病大鼠的肾脏损伤以及缺血再灌注导致的AKI［16-18］。
二、雷公藤重要毒副作用
近来一项雷公藤治疗肾脏疾病的Meta剖析显示，约11.7%患者服药后涌现不良事件：其中有273项研讨报道了2 469例患者涌现胃肠道反响，4 843例患者涌现ALT升高（高于正常两倍）约占8.6%；约12.7%女性患者涌现月经杂乱；4.9%的患者产生血汗管事件；涌现血液体系伤害和皮肤黏膜伤害的患者约占6.5%和7.8%；有43篇报道了193例病人涌现肾脏伤害，另有159篇文章报道了1 007例患者涌现脱发、体重降低及乏力的不良反响［19］。
（一）肝脏伤害
雷公藤所致的肝脏伤害常以转氨酶升高为主，缺少典范的临床表示。动物试验发明随着雷公藤用药时光延伸，大鼠血清ALT、AST程度明显升高。Li等［20］视察683例应用雷公藤多苷片患者，其肝损伤风险随着用药剂量的增长而增长，但雷公藤所致的肝损伤在必定水平上是可逆的。重要病理转变是在普遍肝细胞浊肿的基本上涌现片状肝细胞溶解现象［21-22］。
（二）骨髓克制
雷公藤对骨髓造血体系有克制作用，对更新较快的组织和细胞有显著的毒性作用，尤其是造血干细胞，可涌现白细胞、血小板或血红蛋白降低，偶见再生障碍性贫血，大多为可逆，停药及对症治疗后可恢复。研讨显示，雷公藤甲素可引起混杂造就的淋巴细胞数量减少，其中B淋巴细胞和T4淋巴细胞对雷公藤甲素毒性作用较为敏感；雷公藤甲素还能引诱血栓性浅静脉炎，同时炎症反响又可导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积而形成血栓，导致栓塞加重［23］。
（三）性腺毒性
生殖体系是雷公藤毒毒副作用的重要靶器官，女性表示为闭经，男性表示为精子减少。其作用强度和患者年纪、药物剂量及疗程显著相干。它作为一种细胞毒性药物重要作用于卵泡细胞，引起卵泡分泌雌激素程度降低，此外它还可下降孕激素程度，影响下丘脑-垂体-性腺轴激素程度导致月经周期的异常，致月经杂乱或闭经［24］。动物试验发明雷公藤可通过引诱NIH小鼠卵巢颗粒细胞线粒体凋亡导致卵巢损伤，其所致大鼠卵巢功效降低是可逆的，停药后其功效可自然恢复［25-26］。丁樱等［27］报道52例青春期服药女性中14例（26.92%）涌现暂时月经异常，与服药总量和服药时光有关，均于停药2个月内恢复，6个月后正常。也有报道加用滋阴补肾，或补肾活血中草药有助于减轻雷公藤对性腺的损伤作用［28-29］。
（四）肾脏毒性
雷公藤的肾毒性重要作用在近曲小管和间质，通过下降近曲小管上皮细胞紧密联接相干蛋白occludin，JAM-1，ZO-1的表达与散布，影响近曲小管的跨细胞转运和细胞间转运，下降其重接收功效［30-31］。S1P/SPK1/S1PR信号通路参与了肾毒性的发生。临床表示为逐渐产生或快速涌现少尿、水肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩痛等，严重者可涌现急性间质性肾炎、急性肾功效衰竭。病理上可见肾小管细胞显著水肿，细胞颗粒样变性，肾小管坏逝世，肾小球囊性扩大，部分系膜基质增生，肾小管上皮细胞肿胀，较多管型等病理转变。其伤害水平往往与剂量呈正相干。
（五）皮肤伤害
常见类型有皮肤色素镇静、药疹、结节性红斑、口腔粘膜疱疹、皮肤变应性血管炎等，多无需特别处置，多在减量或停药后消逝。
三、雷公藤在肾脏病中的运用
黎磊石院士［32］自1977年报道雷公藤治疗肾小球肾炎以来，临床实践证实雷公藤及其制剂对多种原发性和继发性肾小球疾病有效，甚至可作为肾移植后抗排异保持用药［33］。Zhu等［34］采取Meta剖析法剖析了2000~2011年文献，发明雷公藤制剂能有效减少慢性肾脏病患者尿蛋白排泄约628 mg/d（95%CI -736~-521），下降血肌酐程度约10.66 mol/L （95%CI-0.17~-0.06），与对比组均存在明显差别（P<0.001）；雷公藤制剂可以进步病情完整缓解率约56%（95%CI 32%~85%，P<0.001），下降复发率约58%（95%CI 42%~69%，P<0.001）。
由于雷公藤具有优效的抗炎、免疫克制以及足细胞掩护作用，在多种肾小球疾病，尤其是在以足细胞损伤为主的肾病综合征，如：渺小病变（minimal change disease, MCD）、膜性肾病（membranousnephropathy, MN）、局灶节段肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）和糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）及以免疫性炎性病变为主的IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）、过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、狼疮肾炎（lupus nephritis,LN）等均表示出良好的临床疗效。
（一）原发性肾小球疾病
1．肾病综合征：雷公藤及其制剂治疗肾病综合征的疗效与肾病理类型有必定相干性，渺小病变和轻度系膜增生疗效较佳，甚至可替代激素单独用药。肾病综合征最常见的病理类型-原发性膜性肾病（IMN）在临床治疗中较为辣手，多数病人对糖皮质激素不敏感，而雷公藤因其奇特的足细胞掩护作用，恰能起到较好的治疗后果。更值得关注的是，雷公藤在治疗难治性肾病综合征（如难治性膜性肾病、FSGS）上具有其他免疫克制剂所不具备的奇特疗效，这与它对足细胞的掩护作用密不可分。一项雷公藤多苷治疗IMN的前瞻性随机对比研讨显示，雷公藤可有效减少IMN患者蛋白尿，与他克莫司结合小剂量泼尼松相比缓解率及平均缓解时光相当，停药后复发率更低，治疗进程百思特网中血清肌酐倍增患者更少［35］。国内的一项Meta剖析显示，在成人原发性肾病综合征的治疗上，雷公藤多苷结合糖皮质激素疗效优于单用糖皮质激素的对比组（P<0.001），且不良反响少于对比组［36］。同时，雷公藤还可作为多靶点治疗膜性肾病的治疗药物之一，与其他免疫克制剂联用到达加强疗效的作用。此外，研讨发明雷公藤还可通过干涉IL-13 介导的足细胞损伤，到达治疗FSGS的作用。在治疗包含FSGS等糖皮质激素抵御性肾病综合征患者中，总有效力可达66.7%，且患者耐受性良好［37-38］。值得一提的是，雷公藤还可单独或结合糖皮质激素作为肾病综合征保持期用药。早在2003年便有学者将雷公藤用于治疗激素耐药、激素抵御以及频发的小儿难治性肾病综合征，应用足量糖皮质激素2个月后逐渐撤减至半量［0.5 mg/（kg d）］时加用雷公藤总甙，服用4周后减半量保持治疗3个月，其起效时光6~15 d，总有效力达95.3%［39］。笔者在临床实践中亦常采取此办法，对于激素依附的病人常可起到赞助撤减糖皮质激素、防止疾病复发的后果。
2．IgA肾病：雷公藤制剂能引诱系膜细胞凋亡，减轻系膜细胞增生，通过克制TNF-、下调TGF-1等，从而减少血尿、蛋白尿，对系膜增生性肾炎、IgAN模型大鼠均起到治疗作用［40-41］。临床研讨显示雷公藤制剂对单纯肾病综合征为表示的IgAN的缓解率可达87.5%，对中等量蛋白尿或伴镜下血尿患者的有效力在76.9%以上［42-43］ 。短期用雷公藤（单用或结合其他药物应用）治疗IgAN的疗效不亚于糖皮质激素、优于单纯应用ACEI/ARB；对糖皮质激素抵御的IgAN患者，雷公藤也具有必定疗效，且复发率低于单用糖皮质激素；其疗效以肾脏病理Lee分级<Ⅲ级者较好，Ⅳ级以上疗效较差，轻度系膜增生优于中度以上系膜增生者，且雷公藤对蛋白尿的缓解作用优于血尿［44-46］。
（二）继发性肾小球疾病
1．糖尿病肾病：自2011年起糖尿病肾病已跃居慢性肾炎成为我国终末期肾衰的重要病因［47］。对于大批蛋白尿的糖尿病肾病患者，以往治疗办法较为单一，仅采用掌握血糖、血压以及降脂的办法并不能有效缓解疾病的进展。随着发明代谢性炎症是糖尿病肾病产生与连续进展的主要因素［48］，雷公藤凭借抗炎、足细胞掩护作用显示出令人可喜的临床疗效［49-50］，其能有效减少患者尿蛋白，延缓肾功效降低速度，疗效优于ARB，且患者耐受性良好。临床常可用于24 h尿蛋白定量>1.0 g者，多结合ACEI/ARB应用。动物试验进一步表明，雷公藤多苷处置的糖尿病肾病大鼠肾脏病理伤害显著改良，血清肌酐、尿素氮、尿蛋白显著减少［51］。
2．过敏性紫癜性肾炎：临床以血尿伴或不伴蛋白尿为重要表示，部分患者呈肾病综合征样转变。目前临床治疗重要运用糖皮质激素或结合免疫克制剂，但HSPN患者大多对糖皮质激素不敏感，多项Meta剖析显示雷公藤多苷结合糖皮质激素能明显改良患者24 h尿蛋白排泄、进步血浆白蛋白、下降疾病的复发率，并能减轻糖皮质激素的不良反响［52-53］。
3．狼疮性肾炎：以B淋巴细胞活化、发生多种自身抗体、免疫复合物沉积为特点，涉及多种炎症介质和细胞因子，其中趋化因子介导的白细胞趋化与活化是组织损伤的基本。单用糖皮质激素往往不能取得幻想疗效，尤其是V型LN，还有部分患者对环磷酰胺不耐受，故在免疫克制剂的选用上可斟酌雷公藤制剂。临床研讨表明糖皮质激素结合雷公藤治疗V型LN的总缓解率可达87%，随访5年人肾存活率均为100%；保持治疗期，雷公藤与硫唑嘌呤治疗的复发率相当（25.0%与20.5%），虽然雷公藤导致月经杂乱的产生率高于硫唑嘌呤，但总的不良事件两者间并无差别［54-55］。
此外，笔者建议在以下情形时亦可优先斟酌雷公藤制剂：①存在糖皮质激素应用的相对禁忌症，如有精力类疾病史、合并糖尿病或代谢综合征、肥胖、消化道溃疡史等；② 对已知糖皮质激素不敏感的肾病理类型，如MN、FSGS、DN、HSPN等，尤其老年MN患者；③ 糖皮质激素撤减进程中病情重复发作者，可在病情复发时或在糖皮质激素减量至接近复发剂量时加用雷公藤多苷片，往往有助于糖皮质激素顺利撤减；④原治疗计划对疾病掌握不够满意，如糖皮质激素或合用其它免疫克制剂情形下仍未获得完整缓解，此时加用小剂量雷公藤多苷片，可以起到相似增敏剂的作用；⑤ 患者拒用糖皮质激素；或经济条件有限，难以承担如他克莫司等较昂贵药物。
四、雷公藤的合理应用
（一）药用部位及剂型选择
雷公藤全株均有不同水平毒性，以嫩芽及叶毒性最大, 根皮次之，根心毒性相对小，因此，药用部位宜选取去两层根皮的根心木质部分。入药时须久煎，文火煎2 h以上，与其他药物配伍时，应先煎1.5 h后再放入其他药物共煎。由于生药汤剂接收快，易引起中毒，故推举应用雷公藤多苷片，毒性较生药小，且用量容易掌握。
（二）服药剂量与疗程
雷公藤生药成人每日剂量掌握在20 g以内。雷公藤多苷片成人每日1~2 mg/kg，分三次口服，初始治疗应从小剂量开端，临床安全剂量不超过60 mg/d。建议疗程3~6个月，评估疗效，若已获缓解或部分缓解应及时撤减，建议与-酮酸或复方氨基酸合用，有利于保持血浆蛋白。
（三）毒副作用监测与防备
1.肝肾伤害及骨髓克制：用药前懂得患者肝脏基本疾患，如是否存在乙型肝炎、脂肪肝等。临床统计发明用药2周以后，尤其是4~8周期间肝损伤产生率最高［19］。故初次应用雷公藤制剂2周后应复查肝、肾功效及血惯例；后续治疗期间至少每月复查一次。此外应注意结合用药，尤应慎用或避免与有肝损伤的药物合用，如他汀类降脂药、环磷酰胺等。研讨发明中药金钱草、白芍、甘草及复方制剂逍遥散、归脾汤等对雷公藤致肝损伤模型具有减毒后果，临床可斟酌辨证选用［56-60］。若经药物干涉，损伤仍不能恢复，应及时停药。
2.性腺毒性：对中年女性或有生育筹划的患者用药前应郑重斟酌风险和效益比。许坡等［61］基于“性味理论”回想性检索有关减雷公藤生殖毒性的文献，剖析获得其重要的中医配伍办法是寒温相制、辛甘相制及甘苦相制。以寒温相制者，配伍的单味药物有肉苁蓉、菟丝子及淫羊藿，复方制剂则有调经助孕方及补肾活血方。以辛甘相制者，配伍的单味药有甘草、熟地，复方制剂有五子四物瓜石汤、补肾毓麟汤及新加归肾丸。以甘苦相制者，配伍的药物有当归，复方制剂为益肾饮及六味地黄丸。
3.其他：雷公藤的皮肤伤害常在停药后可缓解。此外，尽管目前鲜少报道雷公藤相干的重症沾染，但由于它的免疫克制作用，还应在治疗进程中监测沾染情形。
综上，雷公藤具有壮大的免疫克制和抗炎作用，可谓目前用于治疗肾脏疾病中最有效的中药。它具有糖皮质激素所不具备百思特网的奇特药效，在肾脏病范畴中存在着辽阔的运用远景。但因其毒副作用，临床运用受到必定的限制。近年来不乏增效减毒的相干研讨，雷公藤制剂的制造工艺也取得了长足的提高，如何获得高效低毒的雷公藤单药和（或）结合制剂是未来雷公藤制剂的研讨方向。