作者|赵冰清(美国斯坦福大学遗传学和基因组学博士后)
林林(荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士后)
向日葵儿童志愿者
感谢特CC提供的患者群体信息，感谢滑膜肉瘤患者分享实际医疗经验。
向日葵的小朋友们不要忘记2016年的魏则西事件。避免类似事件的发生，也是向日葵儿童坚持做公益癌症科普的初衷之一。
年仅21岁的魏则西患的是滑膜肉瘤。在百度推荐的武警北京总队第二医院接受了未经批准的免疫治疗(树突状细胞和细胞因子诱导的DC-CIK、DC-CIK)，最终不幸去世。
在技术资源网的这篇文章中，我们希望将科普滑膜肉瘤的基本信息和近期临床药物发明赞助给患者和家属。
什么是滑膜肉瘤？
滑膜肉瘤是一种罕见的间叶性恶性肿瘤。可发生于任何组织，常见于软组织，占所有软组织肉瘤的8%~10%。
虽然滑膜肉瘤大多出现在关节附近，但它与滑膜关节无关，只是因为它的肿瘤细胞在显微镜下看起来与原始滑膜细胞相似。
滑膜肉瘤的产生不受年龄限制，在30岁以下的青少年和成人中最常见。滑膜肉瘤的发病率约为每百万人2.75例，男性多于女性。70%的病例发生在四肢，约半数病例有远处转移，以肺部最常见。
在青少年患者中，滑膜肉瘤是最常见的肉瘤亚型。发明者越年轻，预后通常越好。
图像来源:Unsplash
滑膜肉瘤的基因突变
滑膜肉瘤的基因突变是由于常染色体18和X染色体的易位，发生在95%以上的患者。
具体来说，第18对常染色体的SYT基因和X染色体的SSX1、SSX2或SSX4基因原本是两条不同染色体上的两个独立基因，但同时产生断点，然后相互杂交交换，在断点处重新融合，从而表达出几种不同的融合蛋白。
SYT-SSX1和SYT-SSX2的融合扰乱了基因原有的功能，导致原癌基因的激活或抑癌基因的抑制，使细胞癌变。
滑膜肉瘤的常见症状
深度肿胀疼痛；
无痛或疼痛的肿块；
瘸腿，或者用手、胳膊、脚或腿不自然或吃力。
在儿童或青少年中，与骨骼和关节有关的疼痛常被误认为是“生长痛”，但生长痛大多是两侧对称的疼痛。
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在大量滑膜肉瘤患者中，疼痛症状会进一步发展为可触及的软组织肿块。如果无故疼痛超过一个月，就要去医院进一步复查。
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滑膜肉瘤的诊断
滑膜肉瘤的诊断包括常规病史询问、体格检查、生化检查和各种影像学诊断(X线、CT、MRI、骨扫描等。).
滑膜肉瘤的病理诊断非常困难，因为它与其他肿瘤具有相似的组织形态学。因此，诊断需要传统的形态学分析、18号染色体和X染色体易位的鉴定以及免疫组化分析。
组织学上，滑膜肉瘤通常可以识别三种不同的亚型。通过这些组织学亚型，医生可以更容易地识别肿瘤的属性，这有助于治疗:
单相，即只有一个特征细胞，尤其是梭形间充质细胞；
双相，即可以识别两种特征细胞——既有发育良好的腺上皮细胞，也有梭形间充质细胞；
差或分化差的细胞，即没有上述特征的细胞，只含有小而圆的增殖细胞。
图像来源:Unsplash
滑膜肉瘤的预后
成人的预期5年生存率为50% ~ 60%，5年无病生存率(DFS)为40 ~ 60%。
2015年，欧洲小儿软组织肉瘤研究组公布的数据显示，儿童患者预后非常好，5年生存率为90%。
肿瘤大小、原发部位和组织学分级是影响预后的关键因素。远端肢体肿瘤比近端肢体或躯干肿瘤预后更好。
滑膜肉瘤的治疗
原发性局部滑膜肉瘤的标准治疗方法是手术切除，高危患者(如肿瘤3级、深部肿瘤或肿瘤大于5 cm)会采用放疗和手术相结合的方法。
对于晚期肉瘤，也应考虑辅助化疗和新辅助化疗。新的靶向治疗仍处于研究和早期临床试验阶段。
1.助化疗和新助化疗
帮助化疗:肿瘤手术切除后，尽可能使用化疗药物消除残留的小转移病灶，减少肿瘤复发转移的机会，提高治愈率。
新辅助化疗:术前进行全身化疗，缩小肿瘤，杀死转移细胞，使后续手术顺利进行。
与其他软组织肉瘤相比，滑膜肉瘤对化疗更敏感。新辅助化疗广泛应用于儿科患者。纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心对原发性高危滑膜肉瘤成年患者的研究表明，接受异环磷酰胺和阿霉素新辅助化疗的患者的4年疾病特异性生存率为88%，而对照组为67%。
2.晚期疾病的化疗
对于晚期滑膜肉瘤患者，选择蒽环类药物单独或联合异环磷酰胺作为一线化疗药物。对于不适合蒽环类药物的患者，单剂量大剂量异环磷酰胺也是有效的替代方案。
对于蒽环类耐药患者，曲贝替丁在滑膜肉瘤中也表现出抗肿瘤作用。
3.分子靶向药物
酪氨酸激酶制剂:
佐帕尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1、2和3，PDGFR和c-kit受体。
目前，帕唑帕尼是唯一被批准用于治疗软组织肿瘤(包括滑膜肉瘤)的分子靶向药物，对于规模化疗失败后的高级治疗具有重要意义。目前帕唑帕尼治疗滑膜肉瘤的临床资料还比较有限。
表观遗传调节药物:
他泽美司他是一种甲基转移酶EZH2制剂，是目前临床上讨论最多的滑膜肉瘤表观遗传调节药物。II期临床试验正在进行中，重点是复发或难治的INI1阴性滑膜肉瘤。
(美国临床试验注册网站clinicaltrials.gov实验号:NCT02601950)
血小板衍生生长因子受体图谱制备:
Oramab是一种靶向药物，是血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的药物。2016年二期临床试验成功后(新药组26.5个月，标准治疗组14.7个月)，技术资源网联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤。
然而，2019年1月23日公布的III期临床数据显示，其未能重复II期的结果，无法有效延长患者的存活时间(新药组为20.4个月，标准治疗组为19.7个月)，在欧洲已被叫停。
对于免疫治疗，在所有肉瘤中，滑膜肉瘤的免疫治疗靶点PD-L1和PD-1的表达水平最低。在临床试验中，针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的免疫治疗药物对滑膜肉瘤无明显疗效。
但与此同时，滑膜肉瘤的其他具有高免疫原性的特异性靶点正在讨论中，如NY-ESO-1蛋白在80%的滑膜肉瘤中表达。NY-ESO-1的基因修饰T细胞受体(TCR-T)的临床试验(NCT03250325)结果也在等待中。
患者经验分享
经验证明，未经分子检测的患者病理容易被误诊。误诊与不良预后呈正相关。除病理学外，常见的误诊环节:
1.术前判断失误，良性切缘切除时；
2.找错科室，问错医生；
3.听放化疗反应迟钝，错过了初期治疗的时机。
鉴于临床上对滑膜肉瘤的生物学作用和耐药机制还不是特别清楚，患者在求医过程中总结了一些经验:
1.滑膜肉瘤的发展机制可能因病例不同而有较大变化，如可能出现懒发，确诊前病史可能长达20年，发展极为缓慢，临床治愈后十年可能出现复发转移；在肿瘤进展过程中，肿瘤组织由单相、双相型向低分化型转变；也有可能出现恶性和侵略性的发展。在短时间内，肿瘤会迅速发展并发生转移。
2.据文献报道，滑膜肉瘤对化疗的有效率为40% ~ 60%，但不同医院、不同科室的医生对滑膜肉瘤的化疗后果看法不一。有些地方或者省级医院对滑膜肉瘤了解不多，用药经验也少，就是用药方案没错，但是剂量尺度不一样。
随着病程的进展，留给患者的备选方案屈指可数，只能寄希望于患者能找到合适的医生，对症下药。
有条件的加入国内TCR-T临床试验，有条件的盲目尝试免疫治疗PD1(不做基因检测或肿瘤基因突变负荷试验)，但这种尝试通常是极其无效的。
(滑膜肉瘤中PD1和PD-L1蛋白的表达水平较低，这是一种没有病理基础的尝试。理论上，后果不会是虚幻的。如果有其他可行的治疗方案，患者应遵医嘱，不要仅仅为了免疫治疗而随意尝试。)
与成人相比，儿童滑膜肉瘤较为罕见。滑膜肉瘤的重要发病年龄为15 ~ 40岁。根据目前在患者人群中的统计，参与登记的188名患者中，14岁以下的儿童约有20人。国内每一位顶尖的小儿肿瘤专家，每年可能只接诊几个小儿滑膜肉瘤患者，临床经验的积累比较困难。
2018年有文献回顾性分析了重庆医科大学附属儿童医院、上海交通大学附属上海儿童医学中心、中山大学附属肿瘤医院、首都医科大学附属北京儿童医院2008年1月至2014年11月收治的33例滑膜肉瘤患者的临床资料及治疗情况，并对预后进行分析。
结论:儿童滑膜肉瘤多见于四肢，综合治疗是主要治疗方法，但缓解后易有晚期复发或转移。首次手术后是否有残留是影响预后的主要因素，仍需寻找更有效的治疗方法，提高远期疗效。
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一般来说，滑膜肉瘤跨越了两个最棘手的疾病:罕见病和癌症。罕见病新药研发更是难上加难。随着近年来基因编译和T细胞免疫治疗的成熟，我们真诚地希望发明更多的靶点，将更多的新药和免疫治疗带到临床上来！
患者群体信息卡
q群(310100448)
目前Q群有758人。新患者加入群后，管理员会发送提醒，尤其是病理诊断结果，会询问是否做过SYT-SSX基因移位分子检测。
参考资料:
1. El Beaino, M., Araujo, D. M., Lazar, A. J.,